毛霉病是由根霉属、横梗霉属、毛霉属、根毛霉属、小克银汉霉属、壶霉属或鳞质霉属等毛霉目真菌导致的严重感染，常继发于各类免疫缺陷、控制不良的糖尿病、铁摄入过量、严重创伤或烧伤等情况，在COVID-19全球暴发流行中，毛霉病也成为受到广泛关注的致命性严重继发感染之一。毛霉病可累及肺、鼻-眶-脑、皮肤、胃肠道、泌尿系统，甚至同时或先后累及多个脏器形成播散性感染，治疗难度大，病死率高。早期诊断、去除诱发感染的宿主因素、手术切除感染病变、及时有效的抗真菌治疗是提高毛霉病治疗成功率的四个重要原则，对降低病死率至关重要。但是，在具体的临床工作中，对于如何落实上述原则仍然存在一些争议，值得深入思考和讨论。

既往的研究结果表明，单纯接受抗毛霉药物治疗、未接受外科手术的毛霉病患者病死率显著高于接受外科手术治疗的毛霉病患者，在最近印度发表的一项纳入了1733例新冠相关毛霉病的病例对照研究中，内科药物和外科手术联合治疗是降低新冠相关毛霉病12周病死率的独立影响因素【OR 0.20（0.14-0.27,P=0.0001）】。

在2019年全球毛霉病诊治指南和2021年发布的中低收入国家新冠相关毛霉病诊疗建议中，均非常重视外科手术在毛霉病治疗中的地位，建议对所有毛霉病确诊病例或高度怀疑毛霉病的病例均应优先考虑外科手术清除感染病变的可能性，对于边界清楚的感染病变应尽可能手术清除。在上述报道的1733例新冠相关毛霉病中，接受外科手术的患者比例达到了83.6% (1449/1773)，这也是该组病例6周和12周病死率分别仅有28.6%和32.2%的重要原因之一。与此相比，国内毛霉病患者接受外科手术的比例明显偏低，客观原因可能包括病情严重、深部脏器毛霉病占比大（肺、脑、肠道等部位毛霉病）、存在基础疾病相关的手术禁忌证、多部位或多病灶感染、感染部位手术难度大等，但主观上也与临床医生对外科手术在毛霉病治疗中的特殊地位认识不足、对手术并发症顾虑较多、对手术的风险与获益缺乏准确判断有关。

基于已有的临床研究结果和国际权威指南的建议，临床医师亟须强化毛霉病综合治疗应手术优先的意识，一旦明确毛霉病诊断或高度怀疑毛霉病，应第一时间分析外科手术清除感染病变的可能性，对于最初不能手术切除的病变或存在手术禁忌证的患者，应在进行有效抗真菌治疗的同时，积极创造手术条件，纠正限制手术的各种全身情况，适时重新评估手术的可能性，一旦手术时机成熟，应尽早进行手术治疗。

两性霉素B脱氧胆酸盐（AmB-D）是临床应用经验和数据最为丰富、最经济的抗毛霉药物，但输液相关不良反应、肾损害、低血钾、肝损害等不良反应较为常见，剂量相关肾毒性是导致AmB-D治疗失败、限制其临床应用的主要原因。

近年来，随着两性霉素B的各种脂质制剂以及泊沙康唑、艾沙康唑等抗毛霉三唑类药物的相继上市，AmB-D在毛霉病治疗中的应用价值有所下降，在2019年由欧美发达国家牵头制订的全球毛霉病诊治指南中，明确建议在毛霉病的治疗中应尽量避免使用AmB-D，仅限用于AmB脂质制剂和抗毛霉三唑类药物均无法获得。提出这一建议的原因主要是考虑到AmB-D剂量相关的肾毒性导致其无法满足毛霉病足剂量足疗程治疗的需要。但是，我国幅员辽阔，各地医疗保障水平有一定差异，仿效欧美发达国家，完全放弃疗效确切、价格低廉的AmB-D，可能并非明智之举。

个人认为，由于AmB-D的肾毒性是剂量依赖性的，对于没有肾脏基础疾病或其他肾损害风险的毛霉病患者，起始治疗选择AmB-D，病情稳定后及时转换为口服三唑类抗毛霉药物，在保证起始治疗有效的基础上，通过缩短AmB-D的疗程减少肾损害风险，同时降低毛霉病的总体治疗费用，在经济欠发达地区仍有很好的应用价值。事实上，在《中低收入国家新冠相关毛霉病诊疗建议（2021年）》中，在起始治疗无法获得两性霉素B脂质制剂时，AmB-D仍然是优先于抗毛霉三唑类药物的选择。

L-AmB是毛霉病起始治疗的首选药物，在相关临床研究中，较高剂量方案[超过3~5 mg/（kg▪d）]显示了较好的临床疗效，但也发现超过10 mg/（kg▪d）的剂量并不能进一步提高其血药浓度。

目前，国际指南对于中枢神经系统毛霉病和实体器官移植后继发毛霉病的治疗建议是一致的，对于无肾功能异常的患者，推荐采用10 mg/（kg▪d）的最高起始剂量。但是，对于其他毛霉病的治疗，推荐的L-AmB起始剂量却并不完全一致，2019年发布的全球毛霉病诊治指南推荐的起始剂量为5~10mg/（kg▪d），而2021年发布的中低收入国家新冠相关毛霉病诊疗建议所推荐的起始剂量则为5 mg/（kg▪d）。L-AmB在国内上市时间较短，基于中国人的使用经验较少，高剂量的安全性和较低剂量[≤5mg/（kg▪d）]的有效性均需要高质量临床研究来阐明。最近，一项来自日本的多中心回顾性临床研究的结果显示，与5 mg/（kg▪d）L-AmB治疗组相比，高于 5mg/（kg▪d）的治疗剂量并不能改善毛霉病患者的生存率（P = 0.625）。

两性霉素B输注后可被单核细胞表面的TLR-2和跨膜信号转运蛋白CD-14识别，诱发IL-1β、TNF-α、MIP-1β以及MCP-1等促炎细胞因子的产生，引起发热、寒战、恶心呕吐、头痛等输液相关不良反应，严重时甚至不得不终止治疗。为了减少此类不良反应，既往曾建议使用两性霉素B类药物应从小剂量开始，采用剂量递增的给药方案，但是，一项针对毛霉病的临床研究结果显示，明确诊断6天后才开始有效两性霉素B治疗的毛霉病患者，其4周病死率和12周病死率均显著高于明确诊断6天内即接受有效两性霉素B的患者（4周病死率：66.1% vs 35.1%, p=0.006; 12周病死率：82.9% vs 48.6%,p=0.03），延迟有效剂量的两性霉素B治疗与毛霉病的不良预后有明确关系。

因此，新近发布的国内外毛霉病诊治指南或共识均建议，在使用两性霉素B类药物治疗毛霉病时应给予足剂量起始治疗，避免采用剂量递增给药方案，在给药前给予充分预处理，常用的预处理措施包括延长输注时间、给药前给予乙酰氨基酚、安乃近或糖皮质激素等。一项针对两性霉素B胶状分散体（ABCD）的全球性多中心真实世界临床研究结果表明，ABCD用药前给予糖皮质激素预处理可以显著降低输液相关不良反应，而且随着时间的延长，输液相关不良反应发生率也呈逐渐下降趋势。

人们一直在尝试通过抗真菌药物的联合应用来降低毛霉病的高病死率，但以往的研究结果总体上并不能令人满意。两性霉素B+棘白菌素、艾沙康唑或泊沙康唑+棘白菌素、两性霉素B+地拉罗司等联合治疗方案虽然在体外试验或动物试验中显示了协同效应，但并未能够得到可靠临床研究数据的证实，所以，在近期发布的国际毛霉病诊治指南中均未推荐任何联合治疗方案。

值得注意的是，近年来先后发表了一些支持两性霉素B+泊沙康唑或艾沙康唑联合治疗方案的临床研究结果。一项基于欧洲HSCT移植后毛霉病数据的小样本回顾性研究显示，AmB脂质剂型联合泊沙康唑或艾沙康唑的临床疗效优于AmB不同剂型单药。最近，一项纳入了1733例COVID-19相关毛霉病的多中心回顾性临床研究结果显示，起始治疗采用抗真菌药物联合方案（77.4%为AmB不同剂型+泊沙康唑，17.3%为AmB不同剂型+艾沙康唑）与较低的12周病死率独立相关（OR 0.53，p=0.001）。因此，虽然在毛霉病的治疗中不建议常规采用抗真菌药物联合方案，但是，对于病情危重的毛霉病患者或一线足剂量单药抗真菌治疗疗效欠佳的重症毛霉病患者，可以考虑试用AmB脂质剂型或AmB-D+泊沙康唑或艾沙康唑的联合治疗方案。

泊沙康唑和艾沙康唑是目前仅有的两种具有抗毛霉活性的三唑类药物，其中，泊沙康唑的血药浓度受多种因素影响、波动较大，通常建议，无论使用泊沙康唑的哪一种剂型，当存在下列任一情况时均应进行血药浓度监测：① 治疗效果欠佳，需排除泊沙康唑剂量不足时；② 出现药物相关不良反应怀疑与泊沙康唑有关时；③ 患者治疗依从性较差，存在药物漏服可能时；④ 同时应用或终止应用影响泊沙康唑吸收、代谢或排泄的药物时；⑤ 患者处于低蛋白血症、恶病质或危重症状态时；⑥ 患者体重大于120 kg时；⑦ 伴有严重腹泻、胃肠道黏膜炎等胃肠吸收功能障碍等疾病的患者在接受泊沙康唑口服剂型治疗时；⑧ 泊沙康唑用于治疗三唑类抗真菌药物敏感性较差的真菌感染时。

相比较而言，艾沙康唑片剂的生物利用度较高，口服或静脉注射艾沙康唑后血药谷浓度的分布范围比较窄、个体间变异度很小，通常认为不需要进行血药浓度检测。但是，最近一些基于重症新冠患者的研究结果表明，此类患者中艾沙康唑的血药谷浓度和AUC波动较大，高体重指数和高SOFA评分患者中艾沙康唑血药浓度达标概率较低，接受ECMO或RRT治疗者的艾沙康唑血药浓度和AUC低于文献报道，因此，对于重危患者可能也有加强艾沙康唑血药浓度监测的必要。

- 中国人民解放军总医院 -

佘丹阳教授

• 解放军总医院呼吸与危重症医学部主任医师、派驻第一医学中心主任

• 中华医学会内科学分会常委兼秘书长

• 中华医学会呼吸病学分会感染学组委员

• 中国医药教育协会感染疾病专业委员会（IDSC）常委

• 北京医学会内科学分会常委

• 北京医学会呼吸病学分会感染学组副组长

• 北京药理学会抗感染药理专业委员会副主任委员

• 《中华医学杂志》《中华结核和呼吸杂志》通讯编委，《中华老年和多器官疾病杂志》《中国真菌病杂志》编委

• 《抗菌药物临床应用指导原则（第1版）》《中国成人社区获得性肺炎诊治指南》《中国成人医院获得性肺炎/呼吸机相关肺炎诊治指南》核心编写组成员

• 曾获国家科技进步奖二等奖、北京市科技进步二等奖

本文由中国医学论坛报社呼吸与危重症编委会编委、呼吸感染领域主编

中国人民解放军总医院佘丹阳教授组稿