图：淋巴瘤的免疫治疗

ADC 抗体偶联药物 

APC 抗原呈递细胞

BiTE T细胞双特异性抗体

CAR-T 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法

CTLA-4 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4

IMiD 免疫调节剂

mAB 单克隆抗体

NK cell 自然杀伤细胞

PD-1 程序性细胞死亡蛋白-1

Teff 效应T淋巴细胞

20世纪90年代，第一代CD20单抗-利妥昔单抗更新了B细胞淋巴瘤的治疗策略。二代ofatumab是第一个上市的人源化抗CD20单抗，但其对慢性淋巴细胞白血病（CLL）之外的淋巴瘤疗效有限，仅获批用于CLL的治疗。

二代obinutuzumab是通过糖基化技术增加了抗体与FcγRIIIa的亲和力，进而增强ADCC效应，削弱补体依赖性细胞毒作用（CDC）。在GALLIUM临床试验中，FL患者一线随机接受了obinutuzumab或利妥昔单抗联合的化学免疫治疗（诱导化疗方案包括苯达莫司汀，CVP和CHOP），包括诱导及2年维持治疗。

3年无进展生存（PFS）期数据显示obinutuzumab优于对照组利妥昔单抗，但并未显示总生存（OS）期获益。在 GADOLIN临床试验中观察到，在对利妥昔单抗耐药的复发/难治的惰性淋巴瘤，苯达莫司汀联合obinutuzumab的PFS期优于苯达莫司汀单药。对于弥漫大B细胞淋巴瘤的一线治疗。obinutuzumab+CHOP的方案与R-CHOP比较并未显示明显差异。

表：单抗药物汇总

CD19是多种B细胞恶性肿瘤的治疗靶点，Tafasitamab是一种靶向CD19的新型人源化单克隆抗体, 其Fc结构域修饰（包含2个氨基酸取代S239D和I332E）提高了对效应细胞上激活型FcγRIIIa的亲和力，显著增强ADCC和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）效应。

在R/R非霍奇金淋巴瘤的Ⅱa期研究中，Tafasitamab单药治疗（包括利妥昔单抗耐药患者）客观缓解（ORR）率为26%；联合用药的在L-MINDⅡ期研究中，联合Tafasitamab+来那度胺治疗R/R DLBCL，ORR为54%，完全缓解（CR）为32%。

巨噬细胞免疫检查点通路是一个表达在巨噬细胞表面的信号调节蛋白α（SIRPα）和表达在靶细胞表面的CD47结合形成的抗吞噬信号轴。淋巴瘤细胞过表达CD47可产生免疫逃避作用，CD47抗体可阻断CD47与其配体SIRPα在巨噬细胞上的相互作用，增强对淋巴瘤细胞的识别和吞噬能力。

Magrolimab是一种人源化抗CD47单抗，在DLBCL和FL患者的Ⅰb/Ⅱ期研究中，与利妥昔单抗联合使用，安全性可控，总体ORR 50%, CR 36%。

CCR4在T淋巴细胞表面呈现高表达，Mogamulizumab，抗CCR4单抗，已被批准用于R/R蕈样肉芽肿（MF）和S'ezary综合征（SS）的治疗，Ⅲ期随机临床试验的数据显示，与HDAC抑制剂 vorinostat比较，具有更好的PFS（7.7月 对 3.1月）。

表：ADC药物汇总

图：ADC药物BV作用机制 

T细胞双特异性抗体（BiTEs)是一种以T细胞作为效应细胞的双特异性单链抗体，它具有两个抗原结合臂，可以同时和T细胞及靶不受T细胞受体和靶细胞上MHC Ⅰ类分子的约束，不需要共刺激分子的参与，激活细胞毒性T细胞杀伤肿瘤细胞。

PD-1抑制剂如帕博利珠单抗和纳武利尤单抗主要适用于霍奇金淋巴瘤、原发纵隔大B细胞淋巴瘤和MF、 SS的治疗。除了单药治疗之外，纳武利尤单抗与其他靶向药物的联合也是可供选择的方案，如与BV和CTLA-4抗体伊匹木单抗的联合。

Education中提供了一个典型病例：

53岁,女性患者，确诊经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）Ⅲ期。初始治疗ABVD方案6个周期达到CR；7个月后复发，接受二线ICE方案2周期，随后行自体造血干细胞移植；1年后再次复发，BV单抗治疗后接受亲缘异基因造血干细胞移植；1年后复发，请问：下一步治疗选择？

结果：患者接受了临床试验，BV+伊匹木单抗+PD-1，治疗24个月，治疗停止后随访2年，仍处于持续CR状态，治疗耐受性良好，未见明显毒副反应。

- 小分子抑制剂：包括来那度胺，BTKi和PI3K抑制剂。

后续的研究将进一步探索这些免疫药物的治疗最佳顺序和配伍方案，同时需要长期随访治疗相关的毒副反应。这些新的治疗药物的不断问世，提示肿瘤免疫治疗时代的到来。

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