200
评论
查看更多
密码过期或已经不安全，请修改密码
修改密码
壹生身份认证协议书
同意
拒绝
同意
拒绝
同意
不同意并跳过
为进一步提高罕见病诊疗规范化水平，保障医疗质量安全，国家卫生健康委组织专家对《第二批罕见病目录》中86个病种分别制定了诊疗指南。小编将重点梳理消化系统相关罕见病的临床诊疗指南，以期为临床医师的诊疗实践提供参考与指导。本期为大家带来胃肠胰神经内分泌肿瘤的临床诊治指南。
神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一类高度异质性肿瘤，起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，能够分泌产生神经内分泌标志物和/或多肽激素，可发生于全身各处。根据原发肿瘤组织胚胎起源不同，可分为前肠（支气管肺、胃、十二指肠、胆道和胰腺）、中肠（空肠、回肠、阑尾和近端结肠）和后肠（远端结肠和直肠）。根据肿瘤分化情况，分为高分化的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化的神经内分泌癌（neuroendocrine ca rcinoma，NEC）。NEN异质性高，可发生于全身各处，发病率较低，以胃肠胰神经内分泌肿瘤（ga stroente ropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN）最为常见。
NEN分为散发性和遗传性，约有5%～10%的NEN其发生与遗传因素有关，其中与 GEP-NEN相关性遗传综合征包括：①多发性内分泌腺瘤病1型（multiple endocrine neoplasia type 1，MEN1）是一种常染色体显性遗传疾病，与MEN1基因突变有关，以甲状旁腺腺瘤/增生最为常见，约20%～80%MEN1患者存在胰腺或十二指肠NEN，其中胃泌素瘤较为常见，临床表现为卓-艾综合征。MEN1常有多个部位肿瘤形成，除上述所述外，还可能合并垂体腺瘤、肾上腺腺瘤、支气管/胸腺类癌、脂肪瘤、血管纤维瘤等。②多发性内分泌腺瘤病4型（multiple endocrine neopla sia type 4，MEN4）：临床表现与MEN1相似，但并无MEN1基因的胚系突变，而这部分患者中约3%合并CDKN1B基因的胚系突变。③希佩尔-林道综合征（Von Hippel-Lindau syndrome，VHL综合征）是一种常染色体显性遗传病，与VHL基因突变有关。胰腺占位性病变发生于3/4的VHL患者，可表现为胰腺NEN、单纯囊肿及浆液性囊腺瘤等。④其他：1型多发性神经纤维瘤病和结节性硬化症均为常染色体显性遗传病，分别与NF1和TSC1/TSC2基因突变有关，少数患者可能合并十二指肠 NEN和胰腺NEN。
散发GEP-NEN的发病机制目前尚不清楚。已有研究对GEP-NEN患者的病灶标本进行全基因组测序，发现部分患者存在TP53、RB1、CCNE1或MYC等基因突变，另外由于启动子超甲基化存在SOX2基因过表达情况。但不同部位GEP-NEN突变基因存在差异，背后发病机制有待未来进一步研究。
美国SEER数据库显示，截至2015年美国GEP-NEN发病率为5.45/10万，其中最常 见的部位是小肠（1.36/10万），其次为直肠、胰腺、阑尾和胃。我国23家医院共同统计了2000年至2010年我国GEP-NEN流行病学情况，其中最常见部位是胰腺（31.5%），其次是直肠（29.6%）、胃（27%）、小肠（5.6%）和阑尾（1.9%）。从流行病学数据来讲，GEP-NEN目前仍是一种较罕见的消化系统肿瘤。
GEP-NEN分为无功能性肿瘤和有功能性肿瘤。其中大部分为无功能性肿瘤，临床表 现具有异质性，包括早饱、纳差、腹痛、腹胀、腹部包块、消瘦等；部分患者可无症状，多在体检时偶然发现。
功能性NEN是指能够分泌激素，并导致激素相关临床症状的NEN，根据分泌激素类型不同，表现为不同的临床症状（表31-1）。
表 31-1 功能性神经内分泌肿瘤的临床分类与特征
功能性胰腺神经内分泌肿瘤约占所有胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，p-NEN）的30%～40%，临床表现参见表31-1。但由于部分功能性p-NEN可同时或先后分泌多种激素，故临床表现也可更为复杂。无功能性p-NEN无特征性临床表现，可长期无症状，或因为一些非特异性肿瘤相关临床症状如梗阻性黄疸、胰腺炎、胰源性门静脉高压、不全肠梗阻等症状而被发现。极少数p-NEN发病初期为无功能性肿瘤，但随着病程进展，开始分泌激素，成为功能性肿瘤。
大部分胃神经内分泌肿瘤（gastric neuroendocrine neoplasm，G-NEN）表现为腹胀、早饱、反酸、腹痛、嗳气等非特异的临床症状。临床根据发病机制和背景疾病不同分为1型、2型和3型。1型患者合并自身免疫性胃炎，除早饱、嗳气等消化不良症状外，还可能合并贫血、甲状腺病变等非消化系统疾病。2型患者合并胃泌素瘤，约占G-NEN的5%～10%，临床表现为卓-艾综合征。3型患者无特异性临床表现，半数以上确诊时出现淋巴结转移或远处转移。4型即为G-NEC，分化差，恶性程度高，临床表现与生物学行为和胃腺癌类似，预后较差。
小肠神经内分泌肿瘤（small intestine neuroendocrine neoplasm，Si-NEN）临床表现多不特异，大部分患者无症状，仅有少部分患者表现为乏力、腹痛、体重减轻、黑便、肠梗阻等。其中十二指肠胃泌素瘤约占散发性胃泌素瘤患者 的50%～88%，若为壶腹周围十二指肠NENs还可能合并梗阻性黄疸等表现。约 20%～30%合并转移，特别是合并肝脏转移Si-NEN多存在类癌综合征，主要表现包括：①阵发性皮肤潮红、糙皮病；②腹痛、不能解释的腹泻；③哮鸣、呼吸困难；④心脏瓣膜疾病；⑤肠系膜纤维化，包括肠梗阻、肠缺血、输尿管梗阻等。在应激情况下（手术、麻醉、化疗、放疗等）可能诱发类癌危象，包括持续性皮肤潮红、哮喘发作、血压异常升高或降低、心律失常、意识模糊甚至昏迷等，如不及时处理常危及生命。
大部分结直肠NEN为无功能性肿瘤，仅表现为排便习惯改变、大便性状改变、肛周坠胀感、腹痛、腹部包块等。在胃肠NEN中，结直肠NEC约占消化道NEC的 41%。结肠NEN因多数为NEC，预后较差，若合并远处转移，中位总生存期约4 个月。直肠NEN多表现为直肠黏膜下隆起，多在结肠镜检查时偶然发现，80%左 右直径＜1cm，预后良好。直径＞2cm的直肠NET仅占5%，但发生远处转移的概率高达60%～80%，临床应引起重视。值得注意的是，病理分级较低（G1或 G2）或直径＜1cm的直肠NEN在诊断时也可能合并肿瘤转移。整体来讲，直肠NEN预后较好，5年生存率为75.2%～88.3%。
由于GEP-NEN异质性高，发病症状不典型甚至无症状，患者的平均确诊时间长达数 年。虽然与传统消化道肿瘤相比，GEP-NEN恶性比例不高，但小病灶也可能发生转移，需要借助实验室及影像学手段实现早期诊断、精准诊断，提高疗效，改善患者预后。
根据临床表现，如考虑NEN，建议行相关检查，包括嗜铬粒蛋白A（chromogranin A，CgA）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）等。合并类癌综合征的患者，24h尿中5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyindole a cetic acid,5-HIAA)测定是诊断类癌综合征的重要依据。临床怀疑功能性NEN，通过检测相应功能性激素（如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素、血管活性肠肽、生长抑素等）有助于实现肿瘤精准定性诊断。
常规影像学检查主要包括超声、CT及MRI。胃肠道病变中优选多期增强CT，小肠NEN推荐CT/MR小肠重建。MRI检查发现淋巴结转移的灵敏度为91%，优于CT（平均灵敏度为83%）。由于较大的直肠NEN发生淋巴结转移风险高，推荐对部 分患者行直肠MRI评估局部情况。另外，对于年轻、顾虑CT辐射风险的患者，可视情况优选MRI。此外，对于CT/MR未能检出的病灶，可选择超声造影或术中超声。超声内镜结合细针抽吸细胞学检查能检出45%～60%十二指肠来源病变。
约80%的NEN表达生长抑素受体，因此生长抑素受体显像（somatostatin re ceptor imaging，SRI）是NEN特异显像，病灶浓聚显像药物程度与NEN细胞表面生长抑素受体数量有关。
近些年分子影像学技术不断进展，现已开发了几种用于生长抑素受体成像的PET 示踪剂，例如68Ga DOTATATE、68Ga DOTATOC或Cu-64 DOTATATE作为示踪剂的PET/CT，对NET检测和分期的效果优于传统的生长抑素受体成像方法。而 18F-FDG PET-CT反映肿瘤内葡萄糖代谢情况，肿瘤增殖越活跃，18F-FDG摄取值越高。对于神经内分泌癌等增殖活跃的肿瘤，18F-FDG PET-CT具有较好的诊断灵敏度及分期价值。
消化内镜检查在GEP-NEN的定位及定性诊断中具有重要作用。GEP-NEN内镜表现多样，如G-NEN可能合并自身免疫性胃炎、消化道溃疡等；结肠NEN多表现为息肉样隆起或“甜甜圈样”病变，可能合并病灶中心性溃疡。直肠NEN多表现为淡黄色黏膜下隆起，黏膜表面光滑，质地偏硬。消化内镜不仅能帮助发现病灶，同时可以获取病理组织协助疾病诊断。超声内镜是上消化道和直肠NEN局部分期的首选方法，结合细针抽吸组织病理活检对肿瘤确诊具有重要价值。
超声内镜能细致观察胰腺及其周围结构，特别是在微小病灶（直径2～5mm）检出方面优于CT及MRI，对胰腺NEN的诊断灵敏度为86%～89%，诊断准确性可高达98%。超声内镜还可通过细针穿刺活检获取组织病理标本，有助于胰腺NEN的定性和定位诊断。细针穿刺与手术切除获得的标本，同时满足细胞学及组织病理学符合率为78.2%，其中直径＜2cm病灶符合率高达88.9%。超声内镜不仅可以观察胰腺NEN病灶，也可以观察病灶与血管、胰腺导管的距离，在结合细针穿刺活检时还可以评估Ki-67指数。
对于怀疑多发性内分泌腺瘤病、VHL综合征等遗传综合征的患者，若条件允许，建议完善相关基因检测（如MEN1、VHL等），不仅有助于疾病诊断，对遗传咨 询也非常重要。
GEP-NEN确诊依赖组织病理。推荐采用WHO 2019年发布的分级标准对GEP-NEN 进行分类或分级，采用核分裂象技术和（或）Ki-67指数评估细胞的增殖活性。诊断GEP-NEN必做的免疫组织化学检查项目包括上皮标记（如CK、CK8等）、突触素、CgA 等。对于合并激素分泌相关症状的GEP-NEN，推荐进行特定激素（如胰岛素、胃泌素、生长抑素等）测定。
GEP-NEN会和所在器官的其他类型肿瘤在临床表现上有相似之处，如G-NEN和胃腺 癌、结直肠NEN和结直肠癌等。早期GEP-NEN与所在器官的良性息肉内镜形态及影像学特点高度相似，主要靠组织病理学诊断明确诊断。
内科治疗的目的是缓解功能性GEP-NEN激素分泌相关的临床症状或综合征以及控制肿瘤生长。
（1）缓解激素相关症状或综合征的治疗方案
生长抑素类似物（somatostatin analogue，SSA）是改善功能性GEP-NEN激素相关症状的一线治疗。若常规方案治疗失败，可考虑长效帕瑞肽。而对于难治性类癌综合征，可采用IFN-α或长效制剂聚乙二醇IFN-α-2b联合SSAs作为二线治疗方案。特罗司他乙酯已在欧美国家被批准用于SSAs治疗后仍有顽固腹泻的类癌综合征患者，建议与SSAs联用。除此之外，二氮嗪可通过抑制胰岛素释放控制低血糖发作。PPI可用于控制胃泌素瘤导致的胃酸相关症状，对于难以控制的卓-艾综合征可采用SSA抑制胃泌素分泌。其他类型的功能性NEN，如VIP瘤、胰高血糖素瘤、ACTH瘤等，SSA作为标准抗激素分泌治疗用药。对于异位ACTH瘤，可使用皮质醇合成或受体抑制剂（如美替拉酮或米非司酮）控制库欣综合征相关症状。
（2）控制肿瘤生长的治疗方案
GEP-NENs的抗肿瘤增殖治疗药物包括生物治疗药物(SSAs、IFN-α)、靶向药物哺乳动物西罗莫司靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂依维莫司、抗血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）舒尼替尼、索凡替尼和化疗。在G1和G2级的GEP-NET中，化疗主要适用于胰腺NET，一般选择以链霉素/铂类或替莫唑胺为基础的化疗方案。化疗推荐用于进展期任一部位的G3 GEP-NEN。对于Ki-67指数＜55%的G3级 NET，推荐以替莫唑胺为主的化疗方案；而对Ki-67指数≥55%的G3级NET，可参考NEC的化疗方案。NEC的一线化疗方案是以铂类为主的联合化疗，常见二线化疗考虑奥沙利铂为主的FOLFOX(奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶)方案，或伊立替康为主的FOLFIRI(伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶)方案。对于既往已接受正规系统治疗但仍持续进展的NEC患者，在行微卫星不稳定和错配修复缺陷评估后，可考虑尝试以细胞程序性死亡受体1为靶点的免疫治疗。
内镜治疗GEP-NEN适应证包括：无区域淋巴结以及远处转移的，而且局限于黏膜及黏膜下层的病变，包括病灶最大直径≤1cm的胃、十二指肠及结直肠的低级别（G1级和G2级）、分化良好的NEN。研究显示ESD及改良EMR（m-EMR）在病变完全切除率达到85%～100%，比常规EMR高出10%左右。因此，建议应用 ESD或者m-EMR。胰腺NEN的内镜治疗，包括超声内镜下病灶注射，目前尚处于探索阶段，未作为常规治疗手段开展。
对于无远处转移的GEP-NEN的治疗应首选根治性手术切除，包括原发灶的完整切除±区域淋巴结清扫。值得重视的是，鉴于部分肿瘤直径较小（如＜2cm）、分化良好（如G1级）的胃肠NEN的生物学行为相对惰性，在注重肿瘤根治性的同时应强调保全相应器官的功能以提高生活质量。而针对分化差的神经内分泌癌，鉴于较高的肿瘤恶性度，应严格参照相应部位的腺癌行根治性手术及彻底的区域淋巴结清扫。对于伴有远处转移性GEP-NEN，鉴于目前尚未有大型前瞻性随机对照研究比较系统治疗和姑息手术对于转移性GEP-NEN的生存获益，现有的外科治疗原则主要依赖肿瘤的生物学行为（主要包括分化、增殖指数、肿瘤大小、部位、侵犯范围等），以及多学科讨论（MDT）的结果而定。
与SRI同时发展的还有核医学受体靶向治疗——多肽受体及类似物介导的放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy,PRRT），欧美等国已经批准将PRRT核素治疗方法应用于NEN患者。使用较多的是177Lu标记生长抑素类似物-177Lu-DOTA-TATE，针对晚期难治性NENs患者人群。欧美指南认为，PRRT适用于G1和G2,且SRI显像阳性的患者，因此177Lu-DOTA-TATE治疗前需先行 SRI显像，明确全身瘤负荷及肿瘤表达生长抑素受体情况。目前越来越多的研究认为，PRRT同样适用于SRI阳性G3NET患者，但需要与其他药物治疗联用。
GEP-NEN的介入治疗针对转移病灶为主。GEP-NEN肝转移的介入治疗是基于全身治疗基础上的局部治疗，需结合肿瘤分级、解剖学分型等确定方案。对于肝转 移瘤负荷大的患者，应尽早采取介入治疗减瘤，为择期处理原发病灶创造机会。介入治疗推荐用于G1和G2级NENs肝转移，G3级别NENs肝转移的介入疗效待深入研究。
对于功能性或合并类癌综合征的GEP-NEN，建议治疗时要注意控制激素分泌症状和 类癌综合征，积极预防类癌危象，警惕激素水平突然变化所致相关风险。
图 31-1 胃肠胰神经内分泌肿瘤诊疗流程
注：5-HIAA为5-羟基吲哚乙酸，PPI为质子泵抑制剂，SSA为生长抑素类似物，EC为依托泊苷+卡铂，EP为依托泊苷+顺铂，FOLFOX为奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶，FOLFIRI为伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶，CAPTEM为替莫唑胺联合卡培他滨。
[1]PAVEL M, ÖBERG K, FALCONI M, e t a l. Ga stroente ropancre a tic neuroendocrine neopla sms: ESMO clinica l pra ctice guide line s for diagnosis, tre a tment and follow-up. Ann Oncol,2020,31(7):844-860.
[2]中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会,陈洁,聂勇战,等.中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南(2022年版).中国癌症杂志,2022,32(6):545-580.
[3]中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组,李景南,陈洁,等.胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识(2020·广州).中华消化杂志,2021,41(2):76-87.
来源：国家卫生健康委官网
查看更多
中国医学论坛报
壹生
今日肿瘤
今日循环
今日糖尿病
今日口腔
全科周刊
脱贫地区农副产品网络销售平台
京公网安备 11010202008182号
| 互联网新闻信息服务许可证编号：10120190017