陈启亮 综述  戴 兵 审校

摘 要

导管相关右心房血栓(CRAT)是中心静脉置管血液透析患者的少见并发症,包括附壁血栓和导管尖端血栓,其发生与导管尖端位于右心房内密切相关,导管尖端反复接触心房内壁、右心房血流动力学改变和全身高凝状态均可促进血栓形成。大多数CRAT无临床症状,部分患者因导管功能不良、心血管症状等不适就诊,若同时继发栓塞或感染等并发症则会引起严重临床不良后果甚至死亡。CRAT诊断主要依赖于经胸壁心脏超声、经食管心脏超声、电子计算机断层扫描血管造影、磁共振成像等影像学检查。治疗包括经导管靶向治疗、手术取栓、抗凝、全身溶栓和拔除导管等,应根据血栓大小、位置、患者全身情况和医疗机构技术条件实施个体化的治疗策略。本文就血液透析患者CRAT流行病学、分类、发生机制、临床表现及诊断、治疗的相关进展作一综述。

ABSTRACT

Catheter-related atrial thrombus(CRAT) is a rare complication in hemodialysis patients, which includes mural thrombus and catheter tip thrombus. CRAT is closely associated with positioning of the catheter tip in the atrium. Repeated mechanical trauma to the atrial wall from catheter tip, the fluid dynamics within right atrium and systemic hypercoagulable state can promote thrombosis. Most of patients with CRAT are asymptomatic, some cases presented with catheter malfunction, cardiovascular abnormalities and other discomforts. However CRAT might bring serious adverse and sometimes fatal events when complications such as embolism and infection occurred. It is mainly diagnosed by cardiac imaging studies including transthoracic echocardiography(TTE), transesophageal echocardiography(TEE), computed tomography angiography(CTA), magnetic resonance imaging(MRI). According to the size, location of thrombus, general condition of patients and available techniques in medical facilities, therapeutic strategies including catheter-directed therapy, surgical thrombectomy, anticoagulation, systemic thrombolysis, catheter removal and so on can be individually selected. This review summarized the epidemiology, classification, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and treatments of CRAT in hemodialysis patients.

CRAT发生与导管尖端位于右心房内高度相关,导管尖端反复接触心房内壁和血流动力学异常均会激活凝血级联反应、血小板聚集,从而导致接触区血栓形成。《肾脏病预后质量倡议(KDOQI)血管通路临床实践指南2019更新版》和《中国血液透析用血管通路专家共识(第2版)》均指出,颈部留置隧道式带涤纶套中心静脉导管尖端理想位置应位于右心房中上部以获得充足血流[6-7]。以上推荐位置在最大限度保障导管功能同时也提高了CRAT发生风险。目前,上述中心静脉导管尖端在临床上主要留置的位置见图1,导管尖端所处位置不同带来的并发症见表1。此外,导管腔内血栓形成会向心房延伸,其相关因素如导管直径、材料,尖端设计、留置时间及封管液也会参与CRAT形成,但目前仍缺乏直接证据。另外,原发性或获得性血栓形成倾向亦可能促进CRAT发生,包括内源性抗凝物质(抗凝血酶Ⅲ、蛋白酶C和蛋白酶S)减少、同型半胱氨酸升高、狼疮抗凝物和抗心磷脂酶抗体阳性、合并肾病综合征、肿瘤或多发性骨髓瘤等。

大多数CRAT体积较小,常无任何临床症状,仅在经胸壁心脏超声(TTE)或经食管心脏超声(TEE)检查中偶然发现。国内华西医院崔天蕾团队2018年发表的一项临床研究中共报道了20例HD患者因不同原因住院治疗并经检查确诊CRAT,其中75%为导管功能不良,15%为菌血症[8],提示大部分症状性CRAT表现为导管功能不良。此外,CRAT也可导致心血管异常症状和体征,比如心律失常、晕厥、呼吸困难、胸痛、咯血、上(下)腔静脉阻塞综合征甚至休克、猝死等。

使用中心静脉导管的HD患者出现以下一种或多种临床表现时,应考虑CRAT可能。(1)导管功能不良。(2)心律失常：心动过缓、心脏骤停、晕厥等。(3)心血管器质性改变：感染性心内膜炎、三尖瓣狭窄、关闭不全或上(下)腔静脉阻塞综合征。(4)肺栓塞：突发不同程度的呼吸困难、胸痛、咯血等,大面积肺栓塞可表现为急性右心功能衰竭、心源性休克、猝死等。(5)全身性栓塞：脑栓塞、眼底动脉栓塞等反常栓塞(合并卵圆孔未闭时)。(6)导管相关感染症状：发热、寒战(常发生在HD过程中),脓毒症,血培养阳性。

由于缺乏循证管理证据,目前尚无HD合并CRAT的治疗指南,主要基于临床判断、可及的资源和临床医生的经验选择治疗方法,包括血栓处理和导管的处理。

血栓处理   根据血栓大小,多种方法已经单独或联合用于治疗血栓,具体处理方法如下。

经导管靶向治疗(CDT) CDT已被广泛用于治疗肺栓塞,主要包括以下三种方法。未来可能成为中等和较大CRAT的首选方法和初始治疗方案。

经导管直接药物溶栓 在透视下通过导管在血栓附近连续输注溶栓药物大大提高了局部药物浓度,从而缩短输注时间、提高溶栓效率并降低并发症发生率。Kuo等[12]的荟萃分析发现, CDT比全身溶栓更安全有效,治疗相关的颅内外大出血风险更低。而在1例病例报道中,经导管输注低剂量组织纤溶酶原激活物(阿替普酶50 mg溶于100 mL生理盐水中,2 mg/h输注)后,患者CRAT缩小了96%[13]。除了直接经导管输注溶栓药物,有研究认为经导管保留溶栓亦能有效清除CRAT。Rossi等[14]报道1例导管功能不良合并CRAT患者在全身抗凝(华法林,国际标准化比值2.5～3)基础上每次透析后行导管两端注入尿激酶封管(50 000 IU/mL),42 d后血栓完全吸收,导管功能恢复。

超声辅助溶栓 目前,仅有个别报道超声辅助溶栓用于治疗CRAT[15-16]。该技术原理是在经导管直接药物溶栓基础上增加一根超声导管内芯用于产生一定区域的声场,通过超声波加速血栓溶解,从而缩短溶栓时间、减少溶栓药物剂量、降低溶栓带来的并发症发生率。Shokr等[15]通过该方法成功治疗了1例CRAT非常大(8.4 cm×0.5 cm)的HD患者,其方案：将超声导管尖端置于血栓附近,静脉推注阿替普酶5 mg后,以2 mg/h速度连续输注10 h。超声辅助溶栓可作为快速清除CRAT的有效手段。

经皮导管直接抽吸取栓 该方法主要用于治疗其他类型右心房血栓[17],仅有个别报道成功用于治疗CRAT[18]。较既往经皮介入采用网篮取栓的方法,经皮导管直接抽吸取栓具有更好的可操作性及安全性[19]。取栓过程为首先通过股静脉建立经皮静脉通路,然后将大口径取栓导管(如经26F鞘管的AngioVac系统)引入右心房,通过负压吸引将血栓吸出。Chartier等[20]回顾分析38例非透析CRAT患者的治疗,其中行经皮导管直接抽吸取栓后死亡2例(2/4),提示该操作也具有一定风险,建议在有技术条件和实践经验的中心方可开展。

手术取栓 手术取栓被推荐用于治疗较大CRAT或CRAT合并其他手术指征的患者[21-22]。手术指征包括(1)CRAT>6 cm或已经干扰右心房功能引起心律失常、晕厥甚至心力衰竭、合并卵圆孔未闭和其他需要手术矫正的心脏结构异常;(2)存在严重感染如心内膜炎和脓毒性栓塞;(3)无法接受抗凝、溶栓等非手术处理,以及初始抗凝治疗过程中出现肺栓塞或其他并发症或血栓未消退等。但由于部分患者全身情况较差无法耐受手术,不应该仅根据血栓大小评估是否手术,应综合患者年龄、营养状态、凝血功能、手术并发症风险、生存期及本人和家属的意愿等进行评估。

抗凝 若患者CRAT直径>2 cm,无法干预去除血栓或干预后仍有血栓残留,建议行抗凝治疗[23-24]。此类患者静脉用药后仍需口服抗凝药3～6月,直至血栓完全溶解。华法林是目前广泛用于治疗HD患者CRAT的抗凝药,其抗凝效果确切,但治疗窗较窄,需频繁检测凝血功能。直接口服抗凝剂作为华法林的替代药物已越来越广泛用于HD患者,如Xa因子拮抗剂阿哌沙班,有望成为CRAT患者抗凝的另一种选择。

全身溶栓 全身溶栓指外周给予初始负荷剂量的溶栓药物后连续输注一段时间。Cracowski等[25]报道了3例通过全身溶栓处理的右心房移动性血栓(阿替普酶初始剂量10 mg后,120 min内连续输注90 mg,辅以肝素30 000 U/d抗凝),1 d后均发现血栓完全溶解。由于存在出血、栓塞并发症风险,全身溶栓可作为CRAT二线治疗。有报道指出,在无禁忌证的患者中,全身溶栓引起大出血的比例为20%,其中3%～5%为出血性脑卒中[26]。CRAT患者全身性溶栓治疗的结局不完全一致,Stavroulopoulos等[21]系统回顾了71例CRAT患者,其中8例使用了全身溶栓,仅2例成功。另一项研究中发现溶栓有效率为67%,抗凝有效率为74%[27]。

各种血栓处理方法的疗效比较 2012年,Stavroulopoulos等[21]通过系统评价发现,不接受治疗组死亡率最高,溶栓、手术取栓、抗凝组生存率无统计学差异,抗凝、溶栓、手术取栓和不接受治疗组生存率分别为81%、86%、94%和56%。但由于纳入的各个研究存在影响治疗策略的诸多变量,且HD患者是一个高度异质性的群体,常伴不同合并症,因此客观比较CRAT的各种血栓处理办法是具有挑战性的。基于已发表的系统评价可能会产生误导性的结论,仍有待大样本多中心随机对照和队列研究来评估不同血栓处理方法对于CRAT的疗效与风险。

避免使用中心静脉导管,及早建立动静脉内瘘是预防CRAT的关键。给予抗凝药物或抗血小板药物甚至定期透析后导管内尿激酶封管能否预防CRAT尚缺乏临床证据,因为这些预防措施均可提高出血风险,仍需要前瞻性的随机对照和队列研究明确其有效性、安全性、用药剂量和方法。目前仅考虑对高危和复发CRAT患者根据出凝血风险决定是否进行药物预防。