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辞旧迎新之际，小细胞肺癌（SCLC）免疫治疗领域传来重大喜讯。基于吉林省肿瘤医院程颖教授牵头开展的国际多中心、随机、双盲III期临床研究（ASTRUM-005），2023年1月17日，国家药品监督管理局（NMPA）公示斯鲁利单抗（H药）联合依托泊苷+卡铂（EC方案）一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）适应症正式获批，为我国广大ES-SCLC患者带来新的治疗选择。
截图来源：NMPA官网
本文中，《中国医学论坛报》特别邀请到浙江大学医学院附属第一医院周建英教授，解读研究数据，畅谈新适应症获批的意义，指导临床实践。
周建英 教授
浙江大学博士生导师、二级教授
浙江大学附属一院呼吸与危重症医学科名誉主任
中华医学会呼吸病分会全国常委
中国医师协会呼吸医师分会常委
中华医学会呼吸病分会胸膜学组（筹）副组长
中国医促会胸部肿瘤分会副主委
浙江省医师协会呼吸医师分会会长
浙江省医学会呼吸病分会前任主任委员
Q1：2022年4月，《中国临床肿瘤学会（CSCO）SCLC诊疗指南（2022年版）》以1A类证据推荐斯鲁利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC。基于ASTRUM-005研究，现斯鲁利单抗已正式获批国内ES-SCLC一线治疗适应症，请您简要介绍一下该研究。
周建英教授：ASTRUM-005研究是一项国际多中心的随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验。该研究由来自6个国家的114家中心共同参与，主要研究终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性等。
ASTRUM-005研究在ESMO ASIA 2022大会上更新了中位随访19.8个月的结果，且公布了亚裔人群中位OS和中位PFS的疗效数据。585例意向治疗（ITT）人群的分析结果显示，斯鲁利单抗联合化疗组的中位OS较对照组延长4.7个月，达到15.8个月，创下了目前免疫联合化疗一线治疗ES-SCLC的最长生存纪录。中位PFS为5.8个月（对照组4.3个月），降低疾病进展风险达53%。见图1、图2。突破性的疗效数据闪耀国际学术舞台。
亚裔人群的生存获益更为显著，401例亚裔人群（400例为中国患者）的分析结果显示，斯鲁利单抗联合化疗组的中位OS较对照组延长4.8个月，长达15.9个月，死亡风险降低37%（HR=0.63，95%CI: 0.49～0.81）。斯鲁利单抗联合化疗组的中位PFS更是首次突破了半年，达6.1个月（对照组4.3个月），疾病进展风险降低53%（HR=0.47，95%CI：0.37～0.61）。见图3、图4。
图1：ITT人群OS结果
图2：ITT人群PFS结果
图3：亚裔及非亚裔人群OS结果
图4：亚裔及非亚裔人群PFS结果
在ORR和DoR方面，斯鲁利单抗展示了其较强的缓解能力和持久的抗肿瘤活性。ITT人群中，斯鲁利单抗联合化疗组经独立放射学审查委员会（IRRC）评估确认的ORR为68.9%，其中67.4%的患者达到部分缓解（PR），6例患者更是达到完全缓解（CR），对照组ORR为58.7%，且无CR病例。斯鲁利单抗联合化疗组的中位DoR为6.5个月，较对照组延长幅度为2.3个月（HR=0.45，95%CI：0.35～0.59），助力ES-SCLC患者实现更长生存。见图5。
图5：ITT人群ORR、DoR结果
安全性方面，斯鲁利单抗联合化疗组在治疗相关不良事件（TRAEs）总体发生率、≥3级TRAEs发生率、致治疗中止TRAEs发生率和致死性TRAEs发生率较对照组均未见显著增加。斯鲁利单抗最常见的免疫相关不良事件（irAEs）为甲减、甲亢和皮疹，与其他PD-1/PD-L1抑制剂类似，临床总体安全可控。
Q2：斯鲁利单抗作为复宏汉霖生物制药公司自主研发的创新型PD-1抑制剂，在多个癌种均取得优异成绩。随着其一线治疗ES-SCLC适应症正式获批，斯鲁利单抗成为首个囊括SCLC与鳞状NSCLC适应症的PD-1抑制剂，请您简析斯鲁利单抗可以在双领域取得成功的原因。
周建英教授：斯鲁利单抗是一款高品质的创新型PD-1抑制剂，在药理特性和药学机制方面具有多重优势，使其能够在ES-SCLC和鳞状NSCLC双领域均展现卓越疗效和安全性。
第一，斯鲁利单抗设计巧妙，结构稳定。其将野生型IgG4亚类抗体的第228位丝氨酸替换为脯氨酸（S228P），避免了“半分子交换”现象的发生，稳定药效的同时避免了临床疗效的不可测性。第二，斯鲁利单抗作为IgG4亚型抗体，其抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒性作用（CDC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）效应弱，能有效避免靶细胞被NK细胞、巨噬细胞等清除，保留T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，更好地发挥抗肿瘤作用。第三，PD-1抑制剂与PD-1的分子结合位点可影响药效，斯鲁利单抗与PD-1的结合表位面积达55%，与帕博利珠单抗（K药）相近，结合位点也相似。第四，斯鲁利单抗与人PD-1结合的KD值低至2.42x10-9，亲和力高，解离缓慢，可以牢固结合T细胞上的PD-1，恢复T细胞正常功能，阻止肿瘤逃逸。第五，斯鲁利单抗具有良好的药物安全性。其抗药物抗体（ADA）产生率为2.8%，与K药1.7%相近，低于其他同类PD-1抑制剂，较低的免疫原性使斯鲁利单抗可以降低过敏反应甚至细胞因子释放综合征等不良事件的发生率。第六，斯鲁利单抗能使T细胞增殖活化，诱导T细胞分泌更多IL-2等细胞因子，进一步发挥抗肿瘤作用。
Q3：结合近年来ES-SCLC治疗进展，您认为此次斯鲁利单抗获批国内ES-SCLC一线适应症将对我国临床实践带来哪些影响？
周建英教授：回溯SCLC领域的治疗历程，依托泊苷联合铂类作为ES-SCLC的一线标准治疗方案长达30余年，虽然短期获益显著，但患者多数存在复发耐药，长期生存改善有限，中位OS为8～10个月。近年来，靶向和免疫治疗在SCLC领域进行了较多探索，但与非小细胞肺癌（NSCLC）领域不同的是，目前SCLC在靶向治疗方面未取得重大突破，幸而，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗取得了重大突破。
2018年，IMpower133研究率先引领ES-SCLC进入免疫治疗时代。该研究中期随访13.9个月时，PD-L1抑制剂联合化疗组和安慰剂联合化疗组的中位OS分别为12.3个月和10.3个月（HR=0.70，95%CI：0.54-0.91；P=0.007），中位PFS分别为5.2个月和4.3个月（HR=0.77；95%CI：0.62-0.96；P=0.02）。其后CASPIAN研究在2019年也公布了阳性结果，该研究在ESMO 2021大会上更新的3年随访数据显示，PD-L1抑制剂联合化疗组与单纯化疗组的中位OS分别为12.9个月和10.5个月（HR=0.71，95%CI：0.60–0.86，p=0.0003），两组的3年OS率分别为17.6%和5.8%。基于IMpower133、CASPIAN研究，PD-L1抑制剂联合化疗方案成功使ES-SCLC的中位OS突破了一年，该方案也就此成为ES-SCLC的一线标准治疗方案。然而，我们也看到这两项研究中患者中位OS提升绝对值为2个月左右，更长的生存获益仍未实现。
2022年12月，ASTRUM-005研究的更新数据在ESMO ASIA上重磅公布，在ES-SCLC免疫治疗领域刷新生存高度，ITT人群中，斯鲁利单抗联合化疗组的中位OS较安慰剂联合化疗组提升4.7个月（亚裔人群4.8个月），这无疑是里程碑式的突破，将重塑SCLC免疫治疗格局。ASTRUM-005研究的401例亚裔人群中400例为中国患者，亚裔人群组创纪录的疗效数据为我国ES-SCLC临床实践提供了高价值的循证医学证据，具有重要的指导意义，增强了临床实践者的用药信心。此次斯鲁利单抗联合EC方案一线治疗ES-SCLC适应症在国内正式获批，使这款兼具疗效及安全性的PD-1抑制剂临床可及。对比此前两款已获批的进口PD-L1抑制剂，斯鲁利单抗在带来显著疗效的同时可切实降低患者治疗费用，实现生存获益与合理价位相统一，造福更多ES-SCLC患者。
此外，斯鲁利单抗作为首个经Ⅲ期临床试验证实可以显著改善ES-SCLC患者长期生存的PD-1抑制剂，目前已在美国注册启动头对头对比阿替利珠单抗一线治疗ES-SCLC临床研究，期待能够取得积极结果，使该款高品质的PD-1抑制剂能够出海欧美，造福全球患者。
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