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慢性肾脏疾病（CKD）的经典病理特征为肾脏纤维化，若未能得到及时缓解最终则会走向终末期肾病，严重威胁着人类健康。然而，由于目前治疗CKD的药物无法有效靶向肾脏纤维化中起到重要作用的肾小管上皮细胞（RTECs），所以治疗效率低下，或者存在着药物的脱靶毒性，因此，开发高效、安全、能靶向RTECs的新型药物递送系统是急需解决的问题。
2025年1月份，来自四川大学的张凌团队通过将抗炎药物雷公藤内酯醇（TP）和抗纤维化药物尼达尼布（BIBF）搭载到仿生高密度脂蛋白（bHDL）纳米颗粒上，实现了受损RTECs的药物递送，同时探索bHDL的靶向机制和联合治疗效果，有效地缓解了CKD和肾纤维化的进程。该成果以”High-density lipoprotein nanoparticles spontaneously target to damaged renal tubules and alleviate renal fibrosis by remodeling the fibrotic niches”为题在线发表于《自然·通讯》Nature Communications）杂志。
肾损伤分子-1（KIM-1）是一种表达在损伤近端小管的I型跨膜糖蛋白，近年来研究表明，KIM-1可以作为清道夫受体清除凋亡细胞以防止急性肾脏损伤。bHDL纳米颗粒是由载脂蛋白和磷脂组成的简单递送系统，其有着超小粒径的特征，可以使它们可以有效穿过肾小球滤过屏障，同时它还保留了天然HDL的固有结构，因此可以在体内有较长的循环时间。HDL是经典的B类清道夫受体配体，因此bHDL极有可能通过与KIM-1相互作用以达到靶向损伤的肾脏近端小管的作用。
作者首先建立了三种不用诱因的CKD小鼠模型，验证了KIM-1在三种模型中的肾脏近端小管中表达水平显著增高。随后使用了DMPC和apoA1模拟肽D-4F制备了bHDL空白脂质纳米颗粒和负载了TP与BIBF的治疗颗粒TP/BIBF-bHDL。作者对其进行表征后发现TP/BIBF-bHDL为平均直径约为10nm的球状或盘状正电荷颗粒。并且在模拟血清中存在一定的稳定性且不会聚集。（图1）
图1 TP/BIBF-bHDL颗粒表征
接下来作者为了研究bHDL的靶向性，制备了DiD标记的bHDL（DiD-bHDL），通过系统注射来评估其靶向性。与DiD标记的liposome相比，DiD-bHDL更易在结扎的肾脏当中，即损伤更严重的肾脏当中累积。同时作者使用了HK-2细胞系和NRK-49F细胞进行了体外细胞摄取实验，显示受损的HK-2细胞更易摄取bHDL，分化的NRK49-F细胞的内吞能力下降。
进一步作者使用了各种内吞抑制剂探究了RTEC对bHDL纳米颗粒的摄取机制。为了验证bHDL和KIM-1的相互作用，作者使用KIM-1抗体对HK-2细胞进行预处理，结果显示KIM-1抗体有效抑制了受损细胞中bHDL的摄取。同时在体内外均观察到了KIM-1和bHDL的共定位。敲低过表达实验也验证了近端小管摄取bHDL的KIM-1依赖性。（图2）
图2 bHDL可通过与KIM-1相互作用被损伤近端小管摄取
接下来，作者使用了单侧输尿管结扎（UUO）小鼠和叶酸诱导的肾损伤模型来评估TP/BIBF-bHDL对肾脏损伤和纤维化的疗效。在输尿管结扎后给小鼠进行系统注射，2周后发现治疗组中的小鼠肾脏损伤有明显改善，肾脏纤维化也有显著缓解。（图3）
图3 TP/BIBF-bHDL改善了UUO小鼠的肾脏损伤和纤维化
作者为了进一步阐明潜在的治疗机制，使用小鼠的全肾进行了转录组测序分析，并辅以实验验证。发现TP/BIBF-bHDL的治疗可以有效减少免疫细胞浸润，抑制了炎症因子产生，并且减少了ECM合成。最后作者在体内外评估了TP/BIBF-bHD的生物安全性。
图4 TP/BIBF-bHDL多途径改善肾脏纤维化，同时生物安全性良好
文章结论与展望
总的来说，本研究开发了一种以bHDL为载体的纳米递送系统，实现了对损伤后的肾脏近端小管的靶向递送，并通过负载药物在多种肾脏损伤模型中观察到了治疗效果，同时作者通过进一步的机制探究阐述了bHDL通过与KIM-1的相互作用被损伤的近端小管细胞所吸收，为慢性肾脏疾病以及肾脏纤维化的精准治疗提供了潜在的治疗策略和理论基础。
来源：KidneyCode
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