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南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院 黄峻
2020年,心力衰竭(心衰)领域中药物治疗有突破性的进展,同时也产生了一些新的理念。本文总结这方面的主要进展。
SGLT-2抑制剂在临床上并不是一种新药,其已在糖尿病中应用多年。临床研究也证实,SGLT-2抑制剂对于冠心病一级预防和二级预防都非常有效,同时研究也显示,其对心衰有一定的预防和治疗作用。在此基础上,研究者进一步探讨了该类药物对心衰的临床疗效。
2019年首次公布的DAPA-HF研究证实,SGLT-2抑制剂达格列净治疗心衰非常有效。入选患者为射血分数降低心衰(HFrEF),无论有无糖尿病,在标准优化治疗基础上,与安慰剂组相比,达格列净组主要终点心血管死亡或心衰恶化风险显著下降26%,且需治疗人数(NNT)只有21,显示其临床使用价值非常高。
在糖尿病人群中,心血管死亡或心血管恶化风险的主要复合终点降幅为25%;非糖尿病人群的主要复合终点降幅为27%。二者相似,即这类降糖药对于心衰患者,无论是否有糖尿病,都能使患者预后在当前的标准治疗基础上进一步改善。
2020年,DAPA-HF扩展研究结果发布,该研究分析范围除首次事件如心血管死亡、心衰住院以外,也包括了研究中再次出现的复发事件。初始的DAPA-HF研究是一个首次事件驱动的临床研究,而扩展研究是对整个研究过程中的所有事件都进行了进一步分析。结果显示,达格列净组较安慰剂组,首次或复发的心衰住院风险显著下降29%,心血管死亡下降19%。两个主要复合终点组分都显著下降。因此,无论是首次事件分析,还是扩展的多次事件复合风险分析的结果都得到了确定的阳性结果,充分证实达格列净治疗HFrEF有效。
2020年的欧洲心脏病学会(ESC)年会又公布了达格列净的DAPA-CKD研究结果。该研究纳入慢性肾病(CKD)、估计肾小球滤过率(eGFR)显著下降的患者。所有入选患者都经过了优化的基础治疗,使用了血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB),并达到耐受剂量。受试者被随机分配入达格列净组和安慰剂对照组。
研究结果显示,达格列净组主要复合终点(eGFR持续降幅超过50%、终末期肾病,以及因肾脏或心血管疾病死亡)较安慰剂组显著降低49%,显示达格列净不仅对心衰治疗有益,对慢性肾病也有益处。在现实中,很多心衰患者合并肾功能损害,心衰本身也会诱发或加重肾功能损害,这被称为心肾综合征。因此,DAPA-CKD研究有重要临床意义,也证实了达格列净具有多病共治的有益临床效应。
2020年,另一个SGLT-2抑制剂恩格列净的心衰和肾脏结局研究EMPEROR-Reduced也被公布。该研究设计基本与DAPA-HF研究相似。入选有或无糖尿病的HFrEF患者。主要复合终点为心血管死亡和心衰住院。不过,该研究的次要终点有肾脏复合终点,包括终末期肾病或eGFR持续降低50%。
该研究的基线特征显示,两组平均射血分数≤30%的患者约占70%,提示受试者病情较重。而受试者的基线治疗非常优化,大部分都使用了心衰的“金三角”药物:超过90%使用了阻断肾素-血管紧张素系统(RAS)的药物包括ACEI、ARB或血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)沙库巴曲缬沙坦(占18.3%),接近95%使用了β受体阻滞剂。此外,相当一部分患者(30%左右)还接受了埋藏式心律转复除颤器(ICD)或心脏再同步化治疗(CRT)。
该研究也获得了明确的阳性结果。恩格列净组心血管死亡和心衰住院主要复合终点较安慰剂组显著降低25%,与DAPA-HF研究结果相当。次要终点包括终末期肾病或eGFR持缓显著降低等的复合终点,恩格列净组较安慰剂组显著下降约50%,也有显著差异。研究证实恩格列净除能改善心衰患者的预后,降低心血管死亡或再住院风险外,也能够使心衰合并的慢性肾脏损害得到明显改善,并且所有预设亚组结果都一致,包括基线是否有糖尿病、年龄在65岁以上或以下、不同的性别、种族或地区,以及体重等其他因素。
安全性分析显示,严重不良反应发生率非常低,且两组间无显著差异。临床关注的一些安全性问题,如低血压、容量负荷改变、低血糖等,两组也基本相似。由于SGLT-2抑制剂使用后会产生糖尿,临床上很担心这种治疗会引发泌尿生殖道感染,而该研究结果显示,恩格列净组和安慰剂对照组无显著差异,从而证实了恩格列净在心衰中长期应用的安全性问题。显然,该药和达格列净一样,也具有多病共治的有益临床效应。
2020年公布的上述心衰临床研究给我们的启示主要有三点。
首先,这些研究结果表明SGLT-2抑制剂对于治疗心衰及改善肾功能具有类效应,能够满足HFrEF心衰患者进一步降低风险的治疗需求,未来可以在临床使用。
其次,这类药物对心衰和肾脏有益作用的机制,目前不甚明确,这也就启提示了我们未来进一步研究的方向。
此外,迄今尚没有一种药物能够改善射血分数保存心衰(HFpEF)患者的预后。最近公布的新药沙库巴曲缬沙坦治疗HFpEF的临床研究PARAGON-HF也是中性结果。因此,我们对SGLT-2抑制剂治疗HFpEF寄予期望。
2020年,另一种新药——细胞内代谢药物维立西胍被证实治疗心衰有效,这项临床试验就是VICTORIA Ⅲ期研究。
维立西胍的主要作用是改善心肌细胞内代谢,主要是影响心肌细胞内代谢的一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷(cGMP)路径。作为心肌细胞代谢的主要路径之一,该路径早已为人熟知,也已被研究多年。但此前,并未发现哪种作用于这种代谢途径的化学物质对心衰有益。
因此,维立西胍研究结果的公布在心衰领域令人非常震撼。
VICTORIA Ⅲ期研究的设计与其他有关HFrEF的研究相似,这是一项大样本、双盲、随机对照临床试验(RCT),是以事件为驱动的Ⅲ期临床研究,其主要复合终点为心血管死亡和心衰住院的复合终点。
值得指出的是,该研究入选的患者不都是慢性稳定性心衰患者,也包括了近6个月或近3个月内曾住院或使用过静脉利尿剂的尚未完全稳定的心衰患者。因此,该研究入选的心衰人群更为广泛,与临床实际情况更加接近。
基线数据显示,入选患者病情较重,平均射血分数仅有28.9%。此外,患者的基础治疗很优化,90%以上使用了心衰治疗的“黄金搭档”,即β受体阻滞剂和阻断RAS的药物ACEI/ARB,或沙库巴曲缬沙坦(占14.5%),加用醛固酮受体拮抗剂进行三联治疗(金三角)者也达60%左右。该研究中期结果显示,维立西胍治疗10.8个月,与安慰剂对照组比较,可使心衰患者的心血管死亡和心衰再住院风险显著降低10%。
VICTORIA Ⅲ期研究获得了明确的阳性结果,证实维立西胍也可以满足心衰患者在标准优化的“金三角”治疗基础上进一步改善预后的需求。此外,维立西胍的出现也进一步拓展了未来对HFrEF的研发空间。该药物与既往治疗HFrEF的药物不同,并不是阻断神经内分泌系统激活这一途径,而是改善心肌细胞内代谢。
事实上,过去四、五十年间,很多专家学者都坚定地认为心衰患者的心肌细胞代谢包括能量代谢,一定存在障碍。但在临床上,却并不能证明改善心肌细胞的代谢能够改善患者的预后。随着维立西胍的出现,细胞代谢等途径的药物研发将可能成为未来心衰研究和药物开发的重点方向之一。同样,维立西胍能否改善HFpEF的预后也值得期待,这方面的研究正在进行中。
2020年,在心衰治疗的理念方面也有新的理解和认识,形成了新的治疗策略。
进入新世纪以来,从2001年至2018年,我国心衰指南进行了4次更新, HFrEF的药物治疗不断演变。2018年心衰指南中新推荐的药物主要为伊伐布雷定(推荐级别有所提升)和沙库巴曲缬沙坦。由此形成了一个由5大类,即利尿剂、阻断RAS的药物(ACEI、ARB和沙库巴曲缬沙坦)、阻断交感神经系统的药物(β受体阻滞剂)、醛固酮受体拮抗剂(螺内酯)和减慢心率的伊伐布雷定,共7种药组成的慢性心衰治疗的基本药物方案,均得到指南积极和明确的推荐,以改善心衰的预后和(或)症状。
上述5大类7种药物,在临床应用上形成三个基本治疗策略。
首先,抑制过度激活的神经内分泌系统。主要是应用“金三角”,即RAS阻滞剂、β受体阻滞剂和螺内酯。“金三角”是心衰治疗的基石。
其次,消除患者的液体潴留,即容量负荷管理。主要是应用利尿剂包括新型利尿剂托伐普坦,使患者处于干重状态。
第三,心率管理,使得患者静息心率达标。主要是应用β受体阻滞剂和伊伐布雷定,使慢性稳定性心衰患者静息心率维持在60次/分左右,尚未完全稳定的心衰患者,静息心率在60~70次/分。这一策略的形成是基于伊伐布雷定问世后,尤其在心衰临床应用近十年里,已被证实是安全和有效的;临床研究和真实世界的观察研究均表明,心率增快不仅是心衰风险的标志物(“marker”),也是心衰进展的一个致病的危险因素(“maker”),心率增快是心衰治疗的主要靶标之一。
心率管理作为基本策略是近几年逐渐形成的共识,其重要性越来越明确。2020年6月公布的《伊伐布雷定临床应用的中国专家共识》不但肯定了伊伐布雷定可用于慢性稳定性心衰,而且也可用于尚不稳定的心衰,包括出院前、出院后至3个月的心衰易损期,以及从易损期到慢性心衰稳定的过渡阶段,从而使心衰的心率管理成为一个长期和全程治疗的策略。
该共识解决了心衰心率管理中的两个误区。一是如果患者心衰尚未稳定,是否需要管理心率?是否需要应用伊伐布雷定?这个问题一直没有解决;另一个是心率快是否也是心衰发生发展的危险因素,即是“maker”?这个问题一直存在争议。共识的发表标志着在中国专家中已形成了基本共识,不稳定心衰仍然要管理心率,要使用伊伐布雷定;心率增快的心衰患者都应该管理心率,使心率达标。
未来,新药SGLT-2抑制剂和维立西胍很可能成为心衰治疗的新药,可应用于“金三角”治疗后仍有症状的患者,糖尿病患者可以早期用,可与利尿剂一起或与“金三角”一起用。
新药也给我们带来了新的治疗理念。心血管事件链的驱动因素主要是神经内分泌的过度激活,但阻断过度激活的神经内分泌后,心衰患者仍有很高的死亡率。
因此,患者可能存在残余风险,而残余风险究竟体现在哪些方面,可能是什么原因引起和驱动的,治疗靶点是什么?既往并不清楚。
2020年,这两类新药的横空出世给我们指明了一个新方向,很可能改善细胞内代谢的药物,会如同RAS阻滞剂和β受体阻滞剂一样,将成为阻遏心血管事件链(不只是心衰)的新靶标。
2020年,慢性心衰的治疗出现了两类新药,即降糖药物SGLT-2抑制剂和影响心肌细胞代谢的维立西胍。这些新药使慢性心衰患者的预后在标准和优化治疗基础上,进一步得到改善。这些药物预计很快会在心衰临床上应用。对于SGLT-2抑制剂,如果是患者合并糖尿病,可以早期使用;维立西胍一般认为可以在“金三角”之后使用。
慢性心衰在新药应用之前,有三个基本治疗策略,一是使用“金三角”抑制过度激活的神经内分泌系统,二是使用利尿剂消除液体潴留,三是应用伊伐布雷定和β受体阻滞剂使心衰患者的静息心率控制达标。
黄峻教授
★ 南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)教授、主任医师、博士生导师
★ 国家心血管病中心专家委员会心力衰竭专业委员会主任
★ 中华医学会心血管病分会学术工作委员会副主任
★ 中国医师协会心力衰竭分会名誉主任
★《中华心力衰竭和心肌病杂志》名誉主编
★ 美国心脏学院专家会员(FACC)、欧洲心脏病学会专家会员(FESC)
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