痴呆是对渐进式退行性脑综合征的统称，会影响患者的记忆、思维、行为和情感。阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆是最常见的痴呆类型，占痴呆病例的90%。国际阿尔茨海默病协会（ADI）将每年9月定为“世界AD月”。今年世界AD月的主题是——每3秒钟，世界上就有1个人患上痴呆。

为延缓全球的痴呆发展进程，除采取措施提高痴呆的早期诊断率、改善照料方式外，寻求有效的药物治疗也是全球研究者的重要努力方向。然而，近年的抗AD药物临床试验多以失败告终。其原因有哪些？对于未来的药物研发策略有哪些启示？本文为您介绍全球AD患病的严峻形势、全球AD治疗药物研发的总体数据，以及来自国际学术组织的药物研发建议，并邀请北京协和医院神经科高晶教授对既往抗AD药物研发失败的原因进行解读。

全球痴呆患病关键信息及全球行动计划

ADI为今年世界AD月发布的关键信息（key messages）显示：① 2018年的全球痴呆患病人数为5000余万，这一数字预计每20年翻一番，如果不在世界范围内实施有效的降低痴呆风险策略，到2050年，这一数字将达到1.52亿；② 大多数痴呆患者生活在低收入和中等收入国家，预计到2050年，一些低收入和中等收入国家的痴呆患者人数将增加5倍，而高收入国家痴呆患者的数量预计也将翻一番；③ 2018年，痴呆造成的全球经济负担超过1万亿美元，超过了包括苹果和微软在内的全球最大公司的市值。痴呆已被认为是21世纪最严重的健康危机之一。

ADI表示，痴呆的早期诊断非常重要，可以延长痴呆患者及其照料者的生存时间，并获取到所需的支持，但目前对于痴呆的诊断还很不及时。在高收国家，痴呆患者的诊断率不到一半，而在低收入和中等收入国家，痴呆患者的诊断率只有1/10。ADI指出，采取降低痴呆风险措施和早期诊断能够减少高额的急诊和可避免的健康干预的费用，改善照料，提高社会、社区和照料服务的有效性，进而节省政府资金。

2017年5月，世界卫生组织（WHO）通过了“全球公共卫生领域应对痴呆行动计划（2017-2025）”。全球行动计划要求WHO的全部194个成员国在7个方面展开行动，即痴呆的认识、风险降低、诊断、照料、治疗、照料者支持以及研究。在提高痴呆认识方面，行动计划要求成员国将痴呆列为公共卫生领域优先项目，制定并执行针对痴呆的国家计划或专门政策。WHO认为，在当前对于痴呆认识不足、治疗手段有限的情况下，采取国家计划尤其重要。

然而，挑战是巨大的，行动是迟缓的。ADI在1年后发布的《从计划到影响：实现痴呆症全球计划的进展》报告中指出，全球行动计划的实施进展缓慢。自2017年全球行动计划通过以来，全球只制定了1项计划，但是为了达到2025年的目标，每年需要制定超过15个新的计划。

ADI认为，全球计划可以从以下方面采取行动：① 继续宣传痴呆不是老龄化的正常部分，应该让痴呆患者尽可能生活得更好； ②  扩大痴呆诊断和支持的范围，降低风险，提高痴呆意识；③ 显著改善对痴呆的研究和理解，以寻求新的治疗方法并最终治愈痴呆。

全球AD治疗药物研发数据

探索新的治疗方法以延缓AD发展进程，始终是全球公共卫生领域的重要目标，来自全球的医疗及科研机构、制药企业为这一目标投入了大量资金和精力。我们与科睿唯安合作，通过Cortellis临床试验数据库获取了全球AD治疗药物研发数据（数据截至2018年9月19日，各部分数据分类依照Cortellis临床试验数据库）。

AD治疗药物研发的失败原因及前景

虽然全球已投入大量资金来加速寻找痴呆的有效干预和治疗方法，但几乎所有的尝试均以失败告终，目前的痴呆治疗方法仅能提供非常有限的临床获益。为此《阿尔茨海默病与痴呆》（Alzheimers Dement）杂志在2018年“世界AD月”特刊中发表了题为《基于美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会（NIA-AA）研究框架的AD治疗药物研发的前景与挑战》文章。

文章指出，尽管近年的AD治疗药物临床试验多以失败告终，但延缓患者失能症状的发生和进展仍然是AD治疗的重要策略和目标。对于近年药物研发领域不尽如人意的结果，相关学术会议和组织已经广泛讨论了其中的原因，总结起来包括：① 错误的药物；② 错误的剂量；③ 错误的靶点；④ 错误的研究设计；⑤ 错误的疗效评价方法；⑥ 错误的分析方法；⑦ 错误的疾病阶段（如太早或太晚）；⑧ 招募和入组问题；⑨ 不能容忍的耐药性；⑩ 错误的疾病概念模型（conceptual model）；⑪ 错误的患者；⑫ 错误的试验组织和统筹。

基于以上结论，研究者对AD治疗药物的研发进行了重新思考，提出以下关键问题：①我们从这些试验中学到了什么；② 为寻找到有效的疾病修饰疗法，我们还需要做些什么；③ 是否需要改变此前对于AD病理机制的假设？

在NIA-AA 2018年发布的新的AD研究框架中，AD的定义更加关注尸检或体内生物标志物的病理过程，AD的诊断不再基于临床表现。这个从综合征到生物结构的转变很重要，这意味着在研究框架内的AD诊断将集中在患者个体的生物标志物上，为发现针对 AD诊断、检测和管理的有效干预方法提供了新的前景和方向。

文章指出，该框架模型的核心前提是，根据大脑内互相连接的网络中出现的一系列进展性障碍提出AD的疾病概念模型。这一模型并不依赖于单一的致病因素或单一的病理机制理论，而是需要识别整个大脑系统的关键功能部件并理解这些部件之间复杂的相互作用。此外，该模型还需要通过检查大脑系统的部件性能来发现优化系统整体性能的方法。

当然，NIA-AA提示，基于生物标志物的研究框架不应该成为所有年龄相关认知损害和痴呆的研究模板，研究方法和试验设计应从研究问题的原始诉求出发。此外，研究框架应当在临床之外的多种人群中进行验证，将地域、种族、民族、性别、社会经济、文化等因素纳入考虑范围。

■专家点评

北京协和医院神经科高晶教授：

期待AD病理学新标准能带来不一样的临床试验结果

既往大部分抗AD药物临床试验，其入组标准都比较宽泛，即患者具有痴呆症状，并且磁共振成像（MRI）未发现其他明显病变或仅有海马萎缩。但其实海马萎缩的诊断特异性并不高，2011年NIA-AA发布的AD病理学标准中强调，除了内侧颞叶萎缩外，内侧顶叶萎缩对AD的诊断同样重要。当然，不论是颞叶萎缩还是顶叶萎缩，过去的AD诊断标准都是基于结构影像学的诊断。而随着尸检研究的发展，研究者发现，原来诊断为AD的患者中存在多种其他类型痴呆，真正的AD患者占比很低。以这种诊断标准入组的研究对象，其真正的痴呆类型不明确，会影响对试验结果的正确判断。

2018年，NIA-AA 发布了新的用于AD研究的病理学标准，新标准强调AD的生物学标志，更加注重Aβ和tau蛋白的证据，比如脑脊液中Aβ42和tau的变化以及正电子发射体层摄影（PET）-Aβ/tau的变化。新标准可以在一定程度上解决AD治疗药物临床试验的入组对象问题。现在新开展的临床试验，都是以新的AD病理学标准作为入组依据，入组标准更严格，患者的诊断一致性更好，也许会得到与既往不同的研究结果。

此外，AD治疗药物临床研究的结果与研究的观察期有关。日本的一项研究在延长了观察期后发现，其治疗效果有所改善。我们团队在进行临床研究时也发现了类似现象：在临床研究中，如果患者在随访1年时的简易精神状态评价量表（MMSE）评分下降超过3分，通常被认为是治疗无效，但我们会对这些患者继续延长治疗，随访到2~3年后，发现其实治疗是有效的。

对AD患者的正确照料至关重要

目前临床用于AD治疗的药物主要是改善突触传递的乙酰胆碱酯酶抑制剂，属于对症治疗，虽然有些研究发现，这类药物在发挥药理作用时可能会在一定程度上减少Aβ沉积，但Aβ毕竟不是其主要靶点。

而与上述药物治疗相比，对AD患者的正确照料其实帮助更大。

照料者不应总是指出患者的错误或希望患者改正错误，而是应该多表扬患者。例如，照料者让患者去拿盘子，但患者取回了一个苹果，这时如果照料者说“你拿错了”，就会让患者感到挫败、丧失信心；正确的方式是，照料者说，“谢谢你，你辛苦了，你再去帮我拿一个盘子。”通过这种反复强调任务、甚至夸大表扬的方式，不断鼓励患者。

适当的爱抚可以缓解AD患者的焦虑。例如，患者有时会因为做不对事情或者“帮倒忙”而感到焦虑不安，如果照料者批评他，他就会恐慌、甚至发脾气；而如果照料者对患者拉拉手、摸摸背，让他觉得安定，就能使患者平静下来。

此外，照料者可以将认知康复训练融合到对AD患者的日常照料中，避免到医院进行枯燥单调的认知训练。患者在医院接受了完整的认知功能评价后，照料者就了解了患者保留的和已丢失的认知功能。对于已丢失的认知功能，照料者不必再去让患者学习，也不需要针对这些丢失的能力对患者进行测试和练习（这会对患者造成打击），而是应该对患者尚且保留的认知功能加强训练。例如，让抄写能力好的患者练习抄课文，让构图能力好的患者练习搭积木，让算术能力好的患者多做计算。这样一方面可以强化患者保留的认知功能，一方面可以让患者有成就感，增加对照料者的依从性。

本版由中国医学论坛报 刘金 整理、刘孝炎 制图，本版数据来自 科睿唯安Cortellis临床试验数据库。

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