常用的深部抗真菌药物包括多烯类、三唑类、棘白菌素类及嘧啶类等（表1）。多烯类药物包括两性霉素B及其各种制剂。嘧啶类药物代表为5-氟胞嘧啶。目前在我国使用的棘白菌素类药物主要是卡泊芬净和米卡芬净。唑类抗深部真菌药物包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑。氟康唑属于相对窄谱药物，随着其侧链的延长，出现了相对广谱的伊曲康唑，之后在伊曲康唑结构基础上改造出了抗菌谱更广的泊沙康唑。伏立康唑的结构基础上改造出了艾沙康唑。唑类药物可能因结构相似存在交叉耐药，但也有其他耐药机制的存在。

表1  临床常用抗深部真菌药物

（1）多烯类药物：两性霉素B主要以大型膜外聚集体的形式存在，从脂质双层中提取麦角甾醇。

（2）嘧啶类药物：氟胞嘧啶在胞质溶胶中迅速脱氨，通过真菌特异性胞嘧啶脱氨酶生成5-氟尿嘧啶（5-FU）。5-FU作为抗代谢物，可导致RNA错误编码并抑制DNA合成。

（3）唑类药物：通过靶向麦角甾醇生物合成酶羊毛甾醇脱甲基酶发挥作用[由ERG11（白色念珠菌和新型念珠菌）；cyp51A和cyp51B（烟曲霉）编码]，导致麦角甾醇的产生受阻和Erg3产生的有毒甾醇的积累。这种有毒甾醇对细胞施加严重的膜压力。

（4）棘白菌素类药物：作为（1,3）-β-d葡聚糖合酶非竞争抑制剂[由FKS1（白色念珠菌，隐球菌，烟曲霉）；FKS1和FKS2（光滑念珠菌和S.酿酒酵母）编码]，从而导致细胞壁完整性的丧失。由于两性霉素B和唑类药物作用于同一通路上，体外和体内研究均证明二者联用可能存在拮抗。

因此，针对曲霉，不建议两性霉素B和唑类药物联用。但对于毛霉则不同。体内研究发现部分毛霉病患者联用后可能会改善预后。当然，改善预后有多方面原因，不一定是药物的协同。对于真菌治疗，我们主要还是依靠流行病学和抗菌谱，酵母菌的体外药敏有一定的指导意义，但丝状真菌的体外药敏对临床的指导意义相对较弱，仍有待进一步研究。我们在抗真菌治疗时，需要参照流行病学。临床中应注意天然耐药的药物，例如土曲酶对两性霉素B天然耐药，伏立康唑对毛霉菌无效，棘白菌素类除了对念珠菌有较好的效果，对毛霉菌、念珠菌、隐球菌均无效，对曲霉具有抑制性作用。

在微生物学中有“临床折点”和“流行病学折点”两个概念，临床折点是能够预测临床疗效的，这种折点来源于感染患者的前瞻性临床研究，通过比较不同MIC病原菌的临床预后得出。敏感指的是当抗菌药物对分离株的MIC值或抑菌圈直径处于敏感范围时，使用推荐剂量进行治疗，该药在感染部位通常达到的浓度可抑制被测菌的生长，临床治疗可能有效。念珠菌MIC检测具有个体用药指导和流行病学意义。从目前我国的趋势看，白色念珠菌对唑类药物的敏感性仍然较好，但近平滑念珠菌对唑类出现耐药，且棘白菌素的MIC有增高趋势；光滑念珠菌复合群中氟康唑耐药率显著增加。热带念珠菌的唑类耐药性主要见于亚太地区，而北美或欧洲国家热带念珠菌分离株的唑类耐药性很低（＜10%），但棘白菌素类对热带念珠菌的敏感性仍然大于90%。在CHIFNET研究中，氟康唑对念珠菌的耐药率为18.7%，高于全球平均水平（8%～16%）。此外，14.0%的菌株对氟康唑和伏立康唑都有交叉耐药。丝状真菌的临床折点尚未建立。对于丝状真菌，我们看到的大多都是流行病学折点。流行病学折点用于区分野生株菌群和获得性或选择性耐药菌群的MIC值。这种折点的数据来源是中至大样本量并足以描述野生株菌群的体外MIC。该折点只能说明从流行病学角度而言，其MIC小于某一值时是野生型。临床可以理解为敏感可用，但这并不代表经过临床研究证实能够治疗有效。已定义一些曲霉属及其复合群对两性霉素B、卡泊芬净、伊曲康唑、艾沙康唑、泊沙康唑、伏立康唑的流行病学折点值。需要注意的是，伏立康唑对烟曲霉的MIC（MIC≤1 mg/L）不适用于其他曲霉菌复合群。真菌药敏一直有“90/60”原则，是指“真菌药敏试验提示敏感的抗真菌药物，90%情况下使用该药物治疗有效；药敏试验提示耐药，仍有60%治疗反应良好”。其中的原因很多，包括宿主免疫、病原学毒力、感染灶控制等多方面因素。

单位：中日友好医院药学部

作者：陈玥

本文转发自重症肺言