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骨舞健言 | 金小岚教授：聚焦临床实际，紧跟前沿热点——活性维生素D的研究进展与诊疗经验分享

2024-10-08作者：鑫欣资讯

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量减低、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病[1]，目前已成为我国面临的重要公共健康问题。维生素Ｄ对骨骼和肌肉均发挥着重要的调节作用，其在骨质疏松症的发生、发展和防治中的作用不容忽视，而活性维生素D类药物也成为了抗骨质疏松症不可或缺的药物之一[2]。2023年10月，《艾地骨化醇治疗绝经后骨质疏松症中国专家建议》发布，这一新型活性维生素Ｄ类似物为骨质疏松症诊疗提供了更多可能性。本期“骨舞健言”特别邀请成都中医药大学附属医院金小岚教授就活性维生素D类药物的研究进展、临床诊疗经验等话题进行访谈，现整理如下，以飨读者。

金小岚教授

成都中医药大学附属医院

医学博士，成都中医药大学附属医院内分泌科，主任医师，教授

专业经历：1995年8月毕业于中国医学科学院北京协和医院内分泌专业，获医学博士学位；1989年8月毕业于第三军医大学（现陆军军医大学）获医学硕士学位；1989年至2020年8月在原成都军区总医院（现西部战区总医院）内分泌科历任主治医师、主任医师、教授和副院长；2020年9月至今任成都中医药大学附属医院内分泌科特聘教授

中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会第四、五届副主任委员

中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会第六届顾问

中华医学会内分泌学分会骨代谢学组委员

四川省医学会骨质疏松专业委员会第三、四、五届主任委员

四川省医学会骨质疏松专家委员会第七,八届名誉主任委员

四川省医学传播学会骨质疏松专业委员会名誉主任委员

中国医院协会医疗质量管理专业委员会委员

中华医药科技奖评审委员会专家

四川省医药科技成果评审专家

《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》顾问

发表著作及获奖：发表论著150余篇，参编专著18余部，副主编2部，译著1部。参与中华医学会多部临床诊疗指南和专家共识的制定；曾获国家卫生部医药科技进步奖一等奖一项，军队科技进步二等奖一项。军队科技进步三等奖两项。2019年荣获第三届“国之名医·卓越建树”荣誉称号。曾承担多项军队和国家级、省部级研究课题。

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金小岚教授访谈视频

活性维生素D被广泛用于骨质疏松症的治疗中，可否请您介绍下实际临床工作中活性维生素D类药物的角色以及不同活性维生素D药物的作用机制和特点？

金小岚教授：维生素D是一种脂溶性的开环固醇类物质，包括动物来源的维生素D3和植物来源的维生素D2。维生素Ｄ对骨骼和肌肉均发挥着重要的调节作用，其在骨质疏松症的发生、发展和防治中的作用不容忽视[2]。阳光照射、食物是人体维生素D的主要来源，人体皮肤中的7-脱氢胆固醇经紫外线照射后形成维生素D，进而在肝脏内经过25-羟化酶的催化合成25OHD，该物质在人体血液中含量较高、半衰期长，也更加容易检测，常用来作为反映维生素D营养状态的指标。25OHD在肾脏内经过1α位羟化成为1,25(OH)2D，是体内维生素D的主要活性代谢物，与组织中广泛存在的维生素D受体结合从而发挥生物学效应。老年人户外活动减少、接受阳光照射减少，皮肤中的维生素D前体物质7-脱氢胆固醇的水平降低，导致合成维生素D的能力有所下降，以及通过食物摄入的维生素D含量也较少。此外，老年人肾脏的1α羟化酶活性降低，25OHD及1,25(OH)2D含量普遍低于年轻人。活性维生素D及其类似物不需要肾脏1α羟化酶羟化即可发挥生理活性，因此，这类药物更适用于老年人、肾功能减退及1α羟化酶缺乏或活性降低的患者。

目前国内上市治疗骨质疏松症的活性维生素D及其类似物有骨化三醇（1，25-双羟维生素D）、阿法骨化醇（1α-羟维生素D）及艾地骨化醇。骨化三醇和阿法骨化醇是较早用于治疗骨质疏松症的药物，通过促进肠道钙和磷的吸收、肾小管钙的重吸收，增强骨骼矿化[3]，并能增加骨密度。增加老年人肌力和平衡能力，减少跌倒的风险，进而降低骨折风险。艾地骨化醇是一种新型活性维生素D类似物，在1,25(OH)2D3基础上于２β位引入３-羟基丙氧基结构，增强其与维生素Ｄ结合蛋白（VBP）的亲和力，同时也增强了与维生素D受体（VDR）结合的稳定性，从而发挥稳定而持久的作用。研究发现，艾地骨化醇可以直接作用于破骨细胞前体，减少破骨细胞的分化和形成，抑制骨吸收。同时具有独特的mini-modeling机制（骨微塑建）能够促进骨形成，并且具有促进肠道钙吸收的效果[4]。在中国开展的随机对照Ⅲ期临床研究表明，在未补充维生素Ｄ或钙剂的情况下，与阿法骨化醇相比，艾地骨化醇显著增加原发性骨质疏松患者的腰椎骨密度，对骨转换标志物BALP和CTX的抑制作用更强[5]。我国《原发性骨质疏松症诊疗指南（2022年）》同样推荐艾地骨化醇用于绝经后骨质疏松症的治疗，并且在常规饮食下服药期间可不必服用钙剂[1]。

请您分享一下活性维生素D类药物在骨质疏松疾病领域的前沿研究进展情况。在您看来，这为骨质疏松的临床诊疗带来了哪些启发？

金小岚教授：

指南共识方面

2023年日本骨骼与矿物质研究协会更新了糖皮质激素所致骨质疏松症管理与治疗的指南，指出对于已接受或计划接受糖皮质激素治疗且危险因素评分≥3的患者，指南推荐使用抗骨质疏松药物及活性维生素D药物，因为它们可以有效地增加腰椎的骨矿物质密度，并预防发生非椎体骨折的发生[6]。

防治应用方面

一项荟萃分析显示在老年人群中使用活性维生素D不能改善全身肌肉、握力和背部伸肌的肌力，但可改善股四头肌的肌力，并降低跌倒风险[7]。血清25OHD浓度与肌少症发病率呈负相关，日本的一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验进一步观察到，与安慰剂相比艾地骨化醇治疗能够通过提升肌力和肌量预防肌少症的发生，进而显著降低跌倒风险[8]。预防跌倒是降低骨折发生率、致残率和致死率的重要举措，对于老年人生活质量的提高及生存寿命的延长至关重要，因此，活性维生素D在这方面也有着其他抗骨质疏松药物所不具备的优势。

疗效探索方面

维生素D缺乏所致骨质疏松在肾移植后十分常见，一项随机、双盲、安慰剂对照研究发现，安慰剂组与骨化三醇治疗组间甲状旁腺激素(PTH)、骨源性碱性磷酸酶、CTX及骨密度等指标均未见显著差异，但高钙血症在骨化三醇组中发生率为39%（安慰剂组中发生率为3%）。该研究结果显示，肾移植患者接受骨化三醇治疗不能改善骨骼健康，且有可能导致高钙血症[9]。

机制研究方面

有研究应用维生素D受体（VDR）条件性基因敲除小鼠展开实验，发现艾地骨化醇通过作用于骨髓间充质干细胞（BMSCs）的VDR抑制骨转换并增加骨量，同时促进BMSCs中RANK的表达抑制成骨分化和RANKL的表达[10]。

您在骨松诊疗领域深耕多年，请结合您丰富的临床实践谈一谈实际工作中活性维生素D类药物的应用经验。此外，未来对于活性维生素D类药物的应用还有哪些方面值得探索？

金小岚教授：骨质疏松症是以骨强度下降和骨折风险增加为特征的骨骼疾病。《原发性骨质疏松症诊疗指南（2022）》中指出，骨质疏松症的防治措施主要包括基础措施、药物干预和康复治疗[1]。

对于老年人群，应当注重加强营养，摄入富钙、低盐和适量蛋白质的均衡膳食，同时每日进行充足日照及规律运动。仅通过日常生活维持骨骼健康是远远不够的，仍然需要骨健康补充剂来辅助。充足的钙和维生素D的摄入对缓解骨丢失、强化骨形成、维护骨健康有益，其中，维生素D的摄入能够增加肠钙吸收、促进骨骼矿化、降低跌倒风险等作用，在骨质疏松的防治过程中尤为关键。

一旦发生骨质疏松，甚至出现脆性骨折时，抗骨质疏松药物的干预就起到了决定性作用。活性维生素D可促进肠道钙吸收来改善负钙平衡，是临床常用的抗骨质疏松治疗方案。活性维生素D类药物如艾地骨化醇，适用于绝经后骨质疏松症患者；对于肾功能较差的高龄患者，即使没有达到骨质疏松的诊断标准，也建议使用活性维生素D以更好地维持钙稳态。同时，已经确诊骨质疏松或发生骨折的患者，在使用抗骨质疏松药物的同时，联合活性维生素D效果更佳。①与双膦酸盐联用：有研究显示，以股骨颈骨密度和全髋骨密度为评价指标，艾地骨化醇与双膦酸盐联用治疗骨质疏松症的疗效优于单用双膦酸盐[11]；②与地舒单抗联用：有数据表明，艾地骨化醇联用地舒单抗增加的股骨颈骨密度更为显著[12]；③在艾地骨化醇治疗期间，应关注患者血清25OHD水平，如达到缺乏水平，可以谨慎补充至维生素Ｄ水平正常，但需监测血钙和尿钙水平，防止出现高钙血症和高尿钙症[13]。

目前，以骨质疏松症的治疗作为基石，对于活性维生素D类药物的应用探索也在不断展开，为活性维生素D类药物新领域的临床应用提供了诸多可能。

肌少症

肌少症的发生与维生素D的水平关系密切，研究发现维生素D水平较低者，肌少症发生风险更高。一项评估活性维生素D对肌少症预防作用的随机临床试验提出，服用艾地骨化醇可以增加握力和改善骨骼肌质量，同时有可能降低跌倒的风险，对肌少症的发生有一定预防作用[9]，该研究还需要更多应用来验证。

男性骨质疏松症

在男性骨质疏松管理指南中，已明确指出维生素D补充的必要性^[14]。一项大规模上市后的观察性研究纳入了470例男性骨松患者，应用艾地骨化醇治疗36个月，研究结果显示患者平均腰椎骨密度比基线显著增加，骨转换标志物BALP和TRACP-5b水平显著降低[15]，表明其具有抑制骨吸收的作用。

糖皮质激素性骨质疏松症(GIOP)

长期、过量使用糖皮质激素可能抑制成骨细胞的增殖和分化，同时破骨细胞生成增多，最终诱发骨质疏松症发生。2023年日本骨骼与矿物质研究协会推荐已接受或计划接受糖皮质激素治疗且危险因素评分≥3的患者使用活性维生素D制剂^[6]。对于GIOP患者，艾地骨化醇较阿法骨化醇能更好升高腰椎骨密度，并维持髋部骨密度[16]。

糖尿病合并骨质疏松症

越来越多证据表明，2型糖尿病严重影响骨骼健康，患者骨折预后更差，针对这类患者骨骼健康的评估与治疗面临考验。一项随机、对照试验探讨了艾地骨化醇在预防2型糖尿病中的作用，研究结果显示，艾地骨化醇显著降低了糖耐量受损患者的糖尿病发病的风险，并且相较于安慰剂，使用艾地骨化醇治疗后，腰椎及股骨颈骨密度、血清骨钙素浓度明显更高[17]。

继发性甲状旁腺功能亢进

一项多中心研究纳入124例接受维持性血液透析的继发性甲状旁腺功能亢进患者，随机分为依特卡肽+活性维生素D组、依特卡肽+口服钙制剂组及对照组进行为期12周治疗。结果显示与依特卡肽联合钙剂相比，联合活性维生素D患者达到iPTH水平降低≥50%的患者比例显著增加，并且接受依特卡肽治疗的患者易出现低钙血症，联合活性维生素D能够降低患者低钙血症就诊次数[18]。

参考文献：

[1] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会,章振林.原发性骨质疏松症诊疗指南（2022）[J].中国全科医学,2023,26(14):1671-1691.

[2] 夏维波,章振林,林华,等.维生素D及其类似物临床应用共识[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2018,11(01):1-19.

[3] Barminko J, Reinholt BM, Emmanuelli A, et al. Activation of the vitamin D receptor transcription factor stimulates the growth of definitive erythroid progenitors[J]. Blood advances, 2018, 2(11):1207-1219.

[4] Matsumoto T, Takano T, Saito H, et al. Vitamin D analogs and bone: preclinical and clinical studies with eldecalcitol[J]. BoneKEy reports, 2014, 3:513.

[5] Jiang Y, Tang H, Ma X, et al. Eldecalcitol increases bone mineral density in Chinese osteoporotic patients without vitamin D or calcium supplementation[J]. Journal of bone and mineral metabolism, 2019, 37(6):1036-1047.

[6] Tanaka Y, Soen S, Hirata S, et al. The 2023 Guidelines for the management and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis[J]. Journal of Bone and Mineral Metabolism, 2024, 42(2):143-154.

[7] Xiong A, Li H, Lin M, et al. Effects of active vitamin D analogues on muscle strength and falls in elderly people: an updated meta-analysis[J]. Frontiers in Endocrinology, 2024, 15.

[8] Kawahara T, Suzuki G, Mizuno S, et al. Active vitamin D treatment in the prevention of sarcopenia in adults with prediabetes (DPVD ancillary study): a randomised controlled trial[J]. The Lancet Healthy Longevity, 2024, 5(4):e255-e263.

[9] 2024 WCO-IOF-ESCEO-AbstractBook.OC25

[10] 2024 WCO-IOF-ESCEO-AbstractBook.P1395

[11] Zheng Z, Luo J. The therapeutic effect to eldecalcitol + bisphosphonate is superior to bisphosphonate alone in the treatment of osteoporosis: a meta-analysis[J]. Journal of orthopaedic surgery and research, 2020, 15(1):390.

[12] Nakamura Y, Shimizu T, Asano T, et al. Short-term efficacy and safety of zoledronate acid or denosumab in Japanese patients with postmenopausal osteoporosis[J]. Journal of bone and mineral metabolism, 2021, 39(5):824-832.

[13] 姜艳,岳华,李梅,等.艾地骨化醇治疗绝经后骨质疏松症中国专家建议[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2023,16(03):189-196.

[14] Fuggle NR, Beaudart C, Bruyère O, et al. Evidence-Based Guideline for the management of osteoporosis in men[J]. Nature reviews. Rheumatology, 2024, 20(4):241-251.

[15] Kondo S, Kakihata H, Nishida Y, et al. The safety and effectiveness profile of eldecalcitol in a prospective, post-marketing observational study in Japanese male patients with osteoporosis[J]. Journal of bone and mineral metabolism, 2019, 37(2):292-300.

[16] Matsumoto T, Yamamoto K, Takeuchi T, et al. Eldecalcitol is superior to alfacalcidol in maintaining bone mineral density in glucocorticoid-induced osteoporosis patients (e-GLORIA)[J]. Journal of bone and mineral metabolism, 2020, 38(4):522-532.

[17] Kawahara T, Suzuki G, Mizuno S, et al. Effect of active vitamin D treatment on development of type 2 diabetes: DPVD randomised controlled trial in Japanese population[J]. BMJ (Clinical research ed.), 2022, 377:e066222.

[18] Itano Y, Kato S, Tsuboi M, et al. A Prospective, Randomized Clinical Trial of Etelcalcetide in Patients Receiving Hemodialysis With Secondary Hyperparathyroidism (the DUET Trial)[J]. Kidney international reports, 2020, 5(12):2168-2177.

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