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PD-1/PD-L1抗体联合CTLA-4抗体就是抗癌圈内大名鼎鼎的双免疫治疗。
截至目前，双免疫治疗，尤其是PD-1抗体联合伊匹木单抗已经正式批准用于晚期肾癌、晚期非小细胞肺癌、晚期恶性黑色素瘤患者，在肠癌、肝癌等其他诸多实体瘤中也有亮眼的表现。
双免疫治疗，在大部分实体瘤中的确是可以提高疗效、延长生存期，不过最大的问题就是免疫相关不良反应的防控。
相比于PD-1/PD-L1抗体，伊匹木单抗单药的不良反应就已经增加了不少。如果让PD-1/PD-L1抗体再联合伊匹木单抗，那么，3~4级较为严重的不良反应发生率将会达到50%以上，时不时出现的严重免疫相关不良反应，让患者和医生都心有余悸。也正是这些不良反应，限制了双免疫治疗的大规模推广。
其中一个方向是开发减毒增效的新一代升级版CTLA-4抗体，目前这方面的努力还处于早期，有若干个升级版CTLA-4抗体正在世界各地开展临床试验，期待早日得出令人满意的结果。
第二个方向就是在现有CTLA-4抗体的基础上，调整用药的剂量和使用次数，以期达到减毒增效的目的。
比如，一开始在晚期恶性黑色素瘤中，双免疫治疗的使用方法是纳武利尤单抗1 mg/kg+伊匹木单抗3 mg/kg，两者联合有效率高达60%左右，5年生存率接近50%，是有史以来无BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者最佳疗效。
但是，该方案不良反应发生率实在有些高。现在，越来越多的专家建议微调一下，变成纳武利尤单抗3 mg/kg+伊匹木单抗1 mg/kg，或者帕博利珠单抗2 mg/kg+伊匹木单抗1 mg/kg，也就是说PD-1抗体用标准剂量，伊匹木单抗的剂量大幅度下降。
应用这个方案，澳大利亚的MatteoS. Carlino教授开展过一项Ⅱ期临床试验，153例晚期恶性黑色素瘤患者接受了治疗，中位随访超过3年，结果发现：71.9%的患者可以顺利用完4次伊匹木单抗，30.7%的患者成功用满2年的PD-1抗体，3~4级不良反应发生率为47.1%，由于不良反应无法耐受而提前停药的患者比例是35.9%。
这个不良反应的发生率和停药比例，虽然依然较高，但是相比于原来的方案，已经有所下降。
疗效方面：治疗的客观有效率高达62.1%，其中完全缓解率高达27.5%，3年的无疾病进展生存率为59.1%，而3年总生存率高达73.4%。
从上图的生存曲线推测，该方案的临床治愈率同样在50%左右甚至略高。
来自匈牙利的T.Bakacs教授报道了131例来自23种不同类型的、其他标准治疗均告失败的晚期实体瘤，接受上述调整后的双免疫治疗同时配合热疗，并酌情加上IL-2治疗的成果。
入组的患者主要是:难治性的肠癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等对免疫治疗未必敏感的实体瘤，接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，并配合局部热疗以及酌情安排的IL-2治疗，结果显示：
31.3%的患者肿瘤大面积缩小，无进展生存期为10个月，1年生存率高达66.5%。3~4级免疫相关的不良反应发生率为8.4%。
下面是一例双肺“天女散花”一样满肺都是转移灶的晚期三阴性乳腺癌患者，接受上述治疗后病灶基本消失的成功案例：
除了调整剂量，还有一种思路是调整用药的次数。
目前，多数专家认为CTLA-4抗体剂量调整到1 mg/kg，3周用一次，总共用4次就可以了；有的专家甚至认为，6周用一次，用4次就可以了。
近期更有专家提出来，或许用1次就够了。今年的世界肝癌大会上，就有专家分享了一份利用单次CTLA-4抗体联合标准剂量的PD-L1抗体（PD-L1抗体是一直用到毒性无法耐受或者疾病进展）治疗晚期肝癌的数据。
这是一个Ⅱ期随机对照临床试验，患者分成4组：
第一组患者接受单次CTLA-4抗体联合标准剂量的PD-L1抗体；
第二组接受单药连续使用的CTLA-4抗体；
第三组接受连续使用的CTLA-4抗体联合标准剂量的连续使用的PD-L1抗体；
第四组接受单药连续使用的PD-L1抗体……
这个临床试验设计之复杂，可见其实药企也不知道到底如何排列组合对患者获益最大，因此，把各种可能性都进行了尝试。
结果显示：单次减低剂量的CTLA-4抗体联合连续使用的PD-L1抗体，这个组合似乎疗效最好。
中位总生存期达到了18.7个月，基本相当于目前已经上市的“可乐组合”（帕博利珠单抗+仑伐替尼）或者是国产的“双达组合”（PD-1抗体信迪利单抗+国产的贝伐单抗）。该组合的有效率数据也不错，客观有效率为24%，其中包括1.3%的患者肿瘤完全消失，疾病控制率为45.3%。
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