贫血是CKD的常见并发症，严重影响患者的生活质量和预后[2]。在过去的二十年里，ESA和铁剂治疗一直是肾性贫血的传统治疗方式，但也存在一定局限性：一方面大剂量ESA治疗可增加肿瘤、心血管事件和脑血管事件的风险，故临床在尽量减少ESA剂量的同时，予铁剂纠正缺铁；另一方面，对于功能性铁缺乏的患者，其储存铁处于相对较高水平，过度铁剂治疗使患者更易发生感染、过敏和铁过载等风险，间接增加死亡风险[3-6]。

近年来，HIF-PHI在CKD贫血治疗中的表现引人关注。相较于ESA，HIF-PHI能够抑制脯氨酸羟化酶（PH）的活性来抑制HIF的降解，稳定并促进HIF-1α和HIF-2α的基因表达，增加EPO的产生和调节铁稳态，从而促进红细胞生成[7]。多项临床研究表明，HIF-PHI能够与ESA相媲美地提高血红蛋白（Hb）水平，但其对铁代谢的影响尚未明确阐明[8-9]。

铁转运障碍是CKD患者难治性贫血的常见原因，与CKD导致的慢性炎症状态有关。有研究发现，HIF-PHI可以改善患者的铁转运和铁利用率[10-12]。然而，在较低炎症状态下的NDD-CKD患者中，目前尚缺乏关于HIF-PHI和ESA之间或不同类型HIF-PHI之间铁调节功效差异的头对头研究数据。本研究作为大型NET-META分析，旨在评估HIF-PHI调节铁代谢的优势及不同HIF-PHI之间的差异，以制定基于证据的治疗CKD贫血的策略。

研究共检索了五个电子数据库的研究，在筛选的1589个原始标题中，纳入了15项试验（截止至 2021 年 12 月，共3228名受试者）的数据，并在NDD-CKD患者中对 8 种干预措施（ 5 种 HIF-PHI、安慰剂、 2 种 ESA）降低铁调素和提高 Hb 的有效性进行NET-META分析（图1，图2及表1）。主要结局是铁调素和Hb水平的变化。研究以累积排序曲线下面积（SUCRA）来评判治疗效果，SUCRA值越高，疗效越明显。在纳入的15项研究中，罗沙司他与安慰剂在6项试验中进行了比较，多于其他药物，且是试验组中患者数目最多（1337例）的HIF-PHI(图3)。

图1 PubMed搜索策略示例

表1 纳入研究的特征

图3研究中包括的所有8种干预措施的网络关系图。

线条的宽度与比较每对处理的研究数量成正比。圆圈的大小与使用这种干预措施的研究数量成正比。(A) 铁调素，(B) 血红蛋白。

在8种干预措施中降低铁调素和提高Hb的有效性的成对比较中（图4），组间不存在不一致性（铁调素：P=0.18，Hb：P=0.97）。与安慰剂相比，包括罗沙司他（MD=-39.99，95%CI：-64.79至-15.19）在内的4种HIF-PHI可显著降低铁调素水平，且该4种HIF-PHI之间降低铁调素水平没有统计学差异。所有HIF-PHI和ESA都显示出比安慰剂更强的Hb水平增加能力，且HIF-PHI和ESA之间没有显著差异。而SUCRA表则显示，所有HIF-PHI在降低铁调素方面比ESA和安慰剂更具优势，而在Hb升高方面，HIF-PHI和ESA排名均优于安慰剂（图5）。

图4 不同干预措施中降低铁调素和提高Hb的有效性的成对比较

图5 累积排序曲线下面积（A：降低铁调素，B：升高Hb）

此外，与ESA相比，HIF-PHI能够降低铁调素、铁蛋白和转铁蛋白饱和度（TSAT），同时增加转铁蛋白和总铁结合能力（TIBC）（图6）。其中，TSAT的降低的原因在于，由于铁转运改善后血清铁被利用增多，因此血清铁浓度（分子）未能显著增高，而转铁蛋白浓度（分母）增加，最终导致TSAT降低，但是这一指标变化是有益的。

图6 三类药物对铁代谢调节影响的森林图。

（A）铁调素，（B）血清铁，（C）转铁蛋白，（D）铁蛋白，（E）TIBC，（F ）TSAT。

对于NDD-CKD患者，HIF-PHI可以通过降低铁调素水平以促进铁的转运和利用来改善其功能性铁缺乏。研究观察到不同HIF-PHI降低铁调素的能力存在异质性。

HIF-PHI作为新型药物，近年来在CKD相关贫血的治疗中表现出色。根据先前一项NET-META分析（2，768 名患者）结果，HIF-PHI 具有类似于 ESA 的贫血治疗效果，并且在某种程度上具有更低风险[13]。而一些最新的随机对照试验（RCT）结果表明，HIF-PHI对贫血治疗中的铁调节有显著影响，主要表现为铁调素，TSAT和铁蛋白降低，血清铁降低或不变，以及转铁蛋白和TIBC增加。提示HIF-PHIs可以改善肾性贫血人群的铁代谢[10-12]。然而目前尚缺乏头对头对比研究，无法推导关于NDD-CKD人群应用HIF-PHI与ESA相比的铁调节效能差异，也无法确定不同类型的HIF-PHI之间的差异。本研究作为大型NET-META分析，结果具有一定参考意义。此外本研究在分析不同种类药物对铁代谢的调控作用时，将5个HIF-PHI作为一组，2个ESA为另一组，这使得结论更具外推性。

HIF-PHI对铁代谢的调节作用也体现在其他与铁相关的指标的变化上。如功能性铁缺乏，表现为铁蛋白水平升高但不能用于红细胞生成，是肾性贫血患者对ESA反应不佳的原因之一[16]。转铁蛋白的主要功能是在循环中结合和运输铁，TIBC由转铁蛋白的水平决定，它们的增加都意味着铁转运的改善。TSAT 是血清铁与 TIBC 的比值，通常被认为是循环中铁水平的重要生化标志物，反映了红细胞生成中的铁可用性。因此，TSAT的减少被认为是铁缺乏的表现[17]。

本研究发现，HIF-PHI与ESA相比降低了铁蛋白，但这并不意味着HIF-PHI加剧了铁缺乏。相反，由于促进了储存铁的利用，HIF-PHI降低铁蛋白是改善铁转运和生物利用度的表现[18]。此外，与以往研究不同的是，本研究中HIF-PHI能够显著增加转铁蛋白和TIBC并降低TSAT，而不改变血清铁水平，这一信号也具有积极意义^[19]。HIF-PHI增加骨髓中的铁利用率并未增加血清铁水平，但同时增加转铁蛋白导致TIBC升高。因此，作为血清铁与TIBC之比，这种情况下TSAT的降低并不意味着功能性铁缺乏，而是改善了铁转运的标志。

综上所述，HIF-PHI应是治疗功能性缺铁NDD-CKD贫血患者的首选。与透析依赖性（DD）患者相比，NDD 患者炎症反应较低。即便如此，该研究仍显示了HIF-PHI对于功能性缺铁患者显著改善铁代谢的作用。另外，尽管不同 HIF-PHI之间对铁代谢的改善程度似乎有所不同，但差异未见统计学意义。因此，可以认为在 NDD 人群中，HIF-PHI整类药物都具有显著的改善铁代谢作用。在此基础上，从本次研究结果来看，在中国已上市或计划上市的抗贫血药物中，罗沙司他具备较好的改善Hb能力，罗沙司他也是本研究中入组患者数量最多的HIF-PHI，循证依据丰富，已在国内得到了广泛的临床应用。

* 恩达度司他、达普度司他、伐达度司他、德度司他目前系中国大陆地区未获批产品。

审批编号: CN-114945

有效期至: 2025-5-16

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