闫宁宁 郑州大学第一附属医院  撰稿

引言

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总数的 85%。在 NSCLC 患者中，表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是常见的驱动基因改变，尤其是在亚洲人群中，EGFR 突变率可高达 30% - 50%。针对 EGFR 突变的靶向治疗显著改善了晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者的生存预后，成为该类患者的标准治疗方案。

伏美替尼（Furmonertinib）作为一款新型的第三代不可逆、选择性的 EGFR - TKI 靶向药物，近年来在临床研究中展现出了卓越的疗效和良好的安全性，为晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者的一线治疗带来了新的希望。本文将对伏美替尼在该领域的研究进展进行综述。

伏美替尼的作用机制

伏美替尼具有独特的化学结构，其以三氟乙氧基吡啶为基础，无论是药物原型 AST2818 还是主要代谢产物 AST5902，均可通过不饱和丙烯酰胺键与 EGFR 不可逆结合。这种结合方式赋予了伏美替尼 “双活性” 的特性，使其能够强效抑制 EGFR 敏感突变（如常见的 19 号外显子缺失突变和 21 号外显子 L858R 点突变）和 T790M 耐药突变。同时，三氟乙氧基吡啶结构可以阻断非选择性代谢产物的产生，药物分子具备的空间位阻效应也能提高激酶谱选择性，降低脱靶效应，从而提高了药物的安全性和有效性。

伏美替尼一线治疗晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 的临床研究

FURLONG 研究

FURLONG 研究是一项多中心、随机、双盲、平行对照的 3 期临床研究，旨在评估伏美替尼一线治疗 EGFR 敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的疗效和安全性。该研究共纳入了 358 例患者，按 1:1 随机分为伏美替尼治疗组和吉非替尼对照组。

研究结果显示，伏美替尼治疗组的中位无进展生存期（PFS）为 20.8 个月，相比吉非替尼组的 11.1 个月，显著降低了疾病进展或死亡风险达 56%。在客观缓解率（ORR）方面，伏美替尼组为 74.1%，吉非替尼组为 62.6%。此外，对于 EGFR 19 号外显子缺失突变患者，伏美替尼组的 PFS 更是达到了 25.8 个月，显示出了更为显著的优势。这一研究结果充分证实了伏美替尼在一线治疗 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者方面的卓越疗效。

针对脑转移患者的亚组分析

肺癌脑转移是晚期 NSCLC 患者常见的转移部位，严重影响患者的生活质量和生存预后。由于血脑屏障的存在，许多药物难以在脑部达到有效的治疗浓度。伏美替尼具有 “双入脑” 的特性，在针对脑转移患者的亚组分析中展现出了良好的疗效。

在一项针对可评估的中枢神经系统（CNS）转移 NSCLC 患者的研究中，伏美替尼治疗组的 ORR 为 66%，疾病控制率（DCR）高达 100%。这表明伏美替尼能够有效穿透血脑屏障，对脑部转移病灶产生显著的抑制作用，为 EGFR 突变且伴有脑转移的 NSCLC 患者提供了有效的治疗选择。

伏美替尼的安全性

在安全性方面，伏美替尼表现出色。在各项临床研究中，与药物相关的严重不良反应较少，大部分不良反应为 1 - 2 级且耐受性良好。例如，在 ALSC003 的 IIb 期多中心单臂研究中，209 名患者（95.0%）有至少一种不良事件（AE）发生，但多为轻微不良反应。80mg/d 剂量组各项 3 级及以上药物相关不良反应均小于 1.5%，这一数据充分说明了伏美替尼具有良好的安全性，患者能够较好地耐受长期治疗，从而保证了治疗的连续性和有效性。

伏美替尼与其他治疗方案的联合应用探索

为了进一步提高晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者的治疗效果，目前正在探索伏美替尼与其他治疗方案的联合应用。例如，与抗血管生成药物的联合。抗血管生成药物通过抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤的营养供应，与 EGFR - TKI 具有协同作用的潜力。初步的临床研究数据显示，伏美替尼联合抗血管生成药物在提高 ORR 和延长 PFS 方面可能具有积极的效果，但仍需要更多大规模、高质量的临床试验来进一步验证。

此外，免疫治疗在 NSCLC 的治疗中也取得了显著进展。虽然免疫检查点抑制剂单药治疗 EGFR 突变 NSCLC 患者的疗效有限，但与 EGFR - TKI 的联合应用正在成为研究热点。例如，国内首个、全球第二个发布疗效数据的口服 PD - L1 小分子 absk043 与伏美替尼的联合用药临床研究正在开展中。这种联合疗法可能通过不同的作用机制激活免疫系统，增强对肿瘤细胞的杀伤作用，有望为晚期非小细胞肺癌患者带来更优的治疗方案，但同样需要等待临床试验结果来明确其疗效和安全性。

耐药性及后续治疗策略

尽管伏美替尼在一线治疗中展现出了良好的疗效，但随着治疗时间的延长，耐药问题不可避免。EGFR 突变 NSCLC 患者对伏美替尼耐药的机制较为复杂，主要包括 EGFR 二次突变（如 C797S 突变）、旁路激活（如 MET 扩增、HER2 扩增等）以及组织学转化（如向小细胞肺癌转化）等。

对于耐药后的患者，需要根据耐药机制制定个体化的后续治疗策略。如果是 EGFR C797S 突变且与 T790M 突变呈反式构型，可考虑使用第一代 EGFR - TKI 联合第三代 EGFR - TKI 进行治疗；对于 MET 扩增等旁路激活导致的耐药，可联合 MET 抑制剂进行治疗；而对于发生组织学转化的患者，则需要根据转化后的病理类型选择相应的治疗方案，如小细胞肺癌的化疗方案等。此外，新兴的治疗技术如肿瘤免疫治疗、靶向治疗的新靶点探索以及联合治疗方案的优化等，也为耐药后患者的治疗带来了新的希望。

临床实践中的应用现状与挑战

目前，伏美替尼已被中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐为 EGFR 敏感突变 IV 期 NSCLC 患者的一线治疗，推荐级别为 I 级。在临床实践中，伏美替尼凭借其良好的疗效和安全性，已在全国 30 个省市、超过 1200 家头部医院得到应用，为众多患者带来了生存获益。然而，在实际应用中仍面临一些挑战。例如，如何精准筛选出能够从伏美替尼治疗中获得最大获益的患者，虽然目前主要依据 EGFR 敏感突变状态进行选择，但仍可能存在其他影响因素，需要进一步探索生物标志物来实现更精准的个体化治疗。此外，药物的费用问题尽管通过医保报销有所缓解，但对于部分患者来说仍可能存在经济压力，如何进一步优化医保政策和降低药物成本，也是需要关注的问题。

结论与展望

综上所述，伏美替尼作为一线治疗晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者的药物，具有 “双活性、双入脑、高选择、代谢佳” 的优异特性，在临床研究中展现出了卓越的疗效和良好的安全性。FURLONG 研究等多项临床研究结果为其临床应用提供了坚实的证据支持，使其成为该类患者治疗的重要选择之一。同时，伏美替尼与其他治疗方案的联合应用探索也为进一步提高治疗效果带来了新的可能。

然而，我们也应认识到，在肺癌治疗领域仍存在诸多未解决的问题，如耐药机制的深入研究、精准治疗的优化以及治疗费用的降低等。未来，需要开展更多高质量的基础和临床研究，进一步明确伏美替尼的作用机制和耐药机制，探索新的联合治疗方案，开发更有效的生物标志物，以实现真正意义上的精准治疗，为晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者带来更长的生存时间和更高的生活质量。相信随着医学研究的不断进步，伏美替尼在肺癌治疗领域将发挥更为重要的作用，为肺癌患者带来更多的希望。

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