杨 悦  综述  葛永纯  审校

摘 要

抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎(AAV)是一类累及多系统的自身免疫性疾病,有较高的病死率和进展至终末期肾病的风险。体外循环血液净化技术已成为除糖皮质激素和免疫抑制剂之外治疗AAV的重要辅助手段,包括血浆置换、双重滤过血浆置换和免疫吸附。本文系统综述了抗体清除血液净化技术治疗AAV的研究进展以及指南推荐的变化,为临床应用提供参考。

关键词 抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎   血浆置换   双重滤过血浆置换   免疫吸附 抗体清除

ABSTRACT

Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis (AAV) is a multisystem autoimmune disease with a high mortality and risk of progresses to end-stage kidney disease(ESKD). In addition to glucocorticoids and immunosuppressants, extracorporeal blood purification techniques have become essential adjuncts for the treatment of AAV, including plasma exchange, double-filtration plasmapheresis and immunoadsorption. In this study, the progress of antibody scavenging blood purification technology in the treatment of AAV and the changes of guidelines were systematically reviewed, so as to provide a reference for clinical treatment.

Key words anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis   plasma exchange   double-filtration plasmapheresis   immunoadsorption   antibody purification

抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)是一组以坏死性中小血管炎和ANCA阳性为特征的累及多系统的自身免疫性疾病。根据组织病理学特点,可分为显微镜下多血管炎(MPA)、肉芽肿性多血管炎(GPA)和嗜酸性肉芽肿性血管炎(EGPA)。ANCA的靶抗原主要包括蛋白酶3(PR3)和髓过氧化物酶(MPO)等[1-2]。血管炎状态下,促炎细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素1β(IL-1β)促使中性粒细胞表达靶抗原(MPO和PR3),与循环中的ANCA结合后导致中性粒细胞过度激活,释放炎症细胞因子、活性氧、裂解酶等物质,损伤血管内皮细胞。此外还会诱导中性粒细胞胞外诱捕网(NET)的形成,过量的NET不仅参与ANCA介导的血管损伤,还参与ANCA自身的产生。因此,ANCA和NET产生的恶性循环在AAV发病机制中至关重要[3-4]。

免疫抑制剂的应用极大改善了AAV的预后,但严重肾功能不全的患者仍有较高的死亡率和进展为终末期肾病(ESKD)的风险[5]。由于ANCA在发病机制中的重要作用,通过体外循环血液净化技术清除ANCA已成为AAV诱导缓解治疗的重要辅助手段,主要包括血浆置换(PE)、双重滤过血浆置换(DFPP)和免疫吸附(IA)[6-7](表1)。尽管已有诸多临床试验观察了抗体清除血液净化技术联合免疫抑制剂治疗AAV的临床疗效与安全性,但能否使AAV患者获益及其使用条件目前仍存在争议。本文系统综述了抗体清除血液净化技术治疗AAV的临床研究进展以及指南推荐的变化。

表1 三种血液净化技术的特点对比

PE:血浆置换;DFPP:双重滤过血浆置换;IA:免疫吸附;FFP:新鲜冰冻血浆;HSA:人血白蛋白;SCr:血清肌酐;AAV:抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎

PE是一种非选择性的血液净化模式,采用血浆分离器或血细胞分离机将血浆和血细胞成分进行分离,弃除血浆,同时补充等量的新鲜冰冻血浆或白蛋白溶液(浓度通常为5%),与血细胞成分一起回输患者体内[8]。

相较单纯免疫治疗,PE能快速降低血循环中致病抗体及免疫复合物,抑制病情进展,减轻组织损伤;还可通过清除炎症介质、补体成分和组织损伤介质发挥治疗AAV的作用;同时,新鲜冰冻血浆可补充H因子和脱氧核糖核酸酶(DNase),有助于控制AAV病情发展[9]。

在过去十几年内,众多研究者通过临床试验探索PE治疗AAV的临床疗效。MEPEX试验[10]首次通过大样本随机对照临床试验评价PE对AAV是否有益,共纳入137例经肾活检证实为AAV且血清肌酐(SCr)>500 μmol/L的患者。随机分为甲泼尼龙组(冲击治疗3次)和PE组(置换7次),两组均接受口服环磷酰胺和泼尼松治疗。3月和12月时,PE组患者摆脱透析率显著高于甲泼尼龙组(3月:69% vs 49%,P=0.02;12月:80% vs 43%,P=0.008);12月时PE组进展至ESKD的风险相较甲泼尼龙组降低24%,然而,两组患者1年存活率和严重不良事件发生率无统计学差异。此研究表明,与静脉注射甲泼尼龙相比,PE在短期内对SCr>500 μmol/L患者肾脏功能的恢复有显著益处。2011年Szpirt等[11]发表的随机对照试验共纳入32例ANCA阳性且SCr<500 μmol/L的韦格纳肉芽肿患者,在接受泼尼松龙和环磷酰胺治疗的基础上,被随机分为PE组(联合PE,n=16)和单纯药物组(n=16)。PE组在1月、3月、12月的肾功能明显优于单纯药物组,患者的SCr水平及透析依赖率均更低(P<0.05),5年时进展为ESKD的风险也更低(P=0.03)。两组的生存率及严重不良反应无统计学差异。

2020年发表的一项Meta分析[12]纳入9项随机对照试验,共1 060例AAV患者,至少随访12月。研究发现,PE降低了患者进展为ESKD风险(HR=0.62, 95%CI 0.39～0.98),但未降低全因死亡率(HR=0.90, 95%CI 0.64 ～ 1.27),并且增加严重感染发生率(HR=1.27, 95%CI 1.08～1.49)。结果还显示PE对ESKD和严重感染的影响随着时间的推移而减弱。Zhu等[13]共纳入19项研究进行Meta分析,包含1 999例AAV患者,其中1 113例接受常规治疗,886例联合PE。与常规治疗组相比,PE组在3月时发生ESKD的风险显著降低(P=0.002),ANCA滴度显著降低(P<0.000 01),但两组全因死亡率、1年和5年的ESKD风险和严重不良事件发生率无差异。

上述研究表明联合PE治疗有利于AAV患者短期内肾功能的恢复,尤其在透析依赖患者中益处更大,也能降低短期内进展至ESKD的风险,但此优势能否长期维持尚存在争议,长期生存率也无明显改善。

2020年发表的PEXIVAS研究是一项开放性多中心的随机对照试验,旨在评估PE治疗严重AAV患者的疗效。Walsh等[14-15]招募了704例严重AAV患者[定义为估算的肾小球滤过率(eGFR)<50 mL/(min·1.73m2)或肺出血],在接受环磷酰胺或利妥昔单抗免疫抑制诱导治疗基础上,352例接受PE治疗(PE组),352例不接受PE治疗(对照组)。主要结局为死亡或进展为ESKD的复合终点,中位随访时间为2.9年。结果发现PE组和对照组达到复合终点患者的比例无统计学差异(28.4% vs 31.0%,P=0.27),提示在严重AAV患者中,PE治疗并不能降低患者死亡率和进展为ESKD的风险。本研究还对191例肺出血患者进行了亚组分析,其中包括重度肺出血61例 (定义为血氧饱和度<85%或需要机械通气),但最终未发现PE可降低死亡率或提高缓解率。

2021年Bellos等[16]共纳入9个研究进行Meta分析,包括1 235例AAV患者,633例接受常规治疗,602例接受PE联合诱导治疗。12月时,PE未能降低死亡率(RR=0.73,95%CI 0.40～1.34)和ESKD发生率(RR=1.32,95%CI 0.53～3.25)。在疾病复发、感染发生率和严重不良反应上也无明显获益。

上述研究结果否认了PE降低ESKD风险和死亡率的可能性。PEXIVAS是迄今为止在AAV患者中开展的规模最大的随机对照试验,其在PE的长期效益上与之前的小规模试验不同,与MEPEX试验是一致的,均表明在标准免疫抑制治疗的基础上接受PE的患者并无长期获益。但PEXIVAS纳入患者并未全部行肾活检,不能确定是否因存在慢性纤维化病变导致PE疗效不佳[17],所以PE在严重肾功能衰竭AAV患者中的应用仍需进一步研究。

为探究肾脏病理能否预测PE对AAV患者肾功能的影响,Nezam等[18]回顾分析AAV合并急性肾损伤的患者,其中188例接受PE,237例接受常规治疗。结果显示,PE患者12月存活和未行肾脏替代治疗的主要结局人数比例低于对照组(72% vs 82%),eGFR≥30 mL/(min·1.73m2)人数比例也更低(46% vs 55%)。此研究证实了PEXIVAS的结论,作者又进一步推测PE的最佳受益人群,发现在显微镜下多血管炎、MPO-ANCA阳性、SCr高、肾活检为硬化型的患者中更推荐使用PE治疗。该研究提示了肾脏病理对选择PE的预测价值,但对具体指标还需更多的临床研究证实[19]。

随着大型临床试验的结果发布,国际指南对AAV患者行PE的立场也相应改变。在MEPEX试验后,《改善全球肾脏病预后组织指南》推荐PE用于SCr>500 μmol/L的AAV患者[20]。2016年欧洲抗风湿病联盟/欧洲肾脏学会-透析和移植学会(EULAR/ERA-EDTA)推荐PE用于新发或复发AAV合并快速进展性肾小球肾炎导致的SCr≥500 μmol/L和严重弥散性肺泡出血的患者[21]。当PEXIVAS结果发表后,《改善全球肾脏病预后组织指南》建议需要透析或SCr快速增加>500 μmol/L或有严重低氧血症肺泡出血的患者进行PE[22]。《EULAR 2022》建议SCr迅速增加>300 μmol/L的患者可考虑PE,而不推荐对肺出血患者中常规使用PE[23]。

DFPP是在PE基础上构建的半选择性血液净化模式,该模式通过由两种不同孔径的血浆分离器或血浆成分分离器的组合,选择性清除大分子致病物质(如免疫球蛋白、免疫复合物等),中小分子非致病成分(如白蛋白等)通过二级滤器重新回输体内。所以,相较PE,DFPP可显著减少新鲜冰冻血浆或白蛋白的用量[24]。

钟卿等[25]的随机对照试验纳入25例确诊时即需要肾替代治疗的AAV患者,分为DFPP组(激素联合环磷酰胺+DFPP,n=12)和对照组(激素联合环磷酰胺,n=13)。12月时,DFPP组IgG水平与对照组相比下降 33.8%(P=0.012),且生存率更高(61.5% vs 58.3%,P=0.046),但两组中存活患者均未摆脱透析。一些回顾性研究[26-27]发现,DFPP可快速降低ANCA水平,从而提高AAV合并严重肾功能衰竭患者的肾脏恢复率,减少血液透析的频率。

关于PE与DFPP治疗AAV的对比,临床研究缺少。2020年发表的一篇回顾性研究[28]纳入SCr≥500 μmol/L的AAV患者,20例经PE治疗,22例经DFPP治疗。在22月的中位随访时间后,两组均有10例死亡,6例进展为ESKD,组间无统计学差异。肾脏存活率、不良事件发生率及远期预后也均无差异。所以,研究者认为可考虑用DFPP代替PE治疗AAV患者。但由于此研究样本量太少,结论还需进一步证实。

综合上述临床试验结果,DFPP在短期内可帮助AAV患者恢复肾功能,但能否改善患者远期预后尚无结论。关于DFPP治疗AAV的临床研究多为小样本回顾性分析,且入排标准难以统一,尚无大样本的随机对照临床试验报道,因此,研究结果可能存在偏倚,未来还需更多的随机对照试验进一步评价DFPP治疗AAV的临床疗效。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号