四环素类是新型抗菌药物研究开发热点，继替加环素后，近年来又有依拉环素（eravacycline）和奥马环素（omadacycline）2个四环素类衍生物上市。还处于临床研究的药物包括TP-271、TP-6076和KBP-7072。

5.1  依拉环素

依拉环素是一种新型完全合成的含氟四环素衍生物，2018年8月美国FDA批准其注射剂上市，用于成人复杂性腹腔感染治疗。依拉环素抗菌活性优于替加环素（表3），对临床常见革兰阳性、阴性需氧及兼性厌氧菌，大多数厌氧菌以及头孢菌素、大环内酯类、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂多重耐药菌均具有广泛的抗菌活性。依拉环素动物试验显示，与治疗反应最佳相关的药效学参数是AUC_0-24h/MIC。

依拉环素在健康受试者中的口服生物利用度较低，平均约为28％，单次口服200 mg后C_max为（0.23±0.04）mg·L^-1，AUC为（3.34±1.11）mg·h·L^-1。静脉注射依拉环素的平均稳态分布体积（Vss）为3.3~4.2 L·kg^-1，t_1/2为14.8~26 h。依拉环素蛋白结合率为71.4%~82.5％，具有非线性浓度依赖性关系。依拉环素主要通过细胞色素P450酶3A4和黄素单加氧酶介导的氧化代谢，主要从粪便中排泄，少量经肾脏排泄，在肾功能不全或轻度至中度肝功能不全的患者（Child-Pugh 分级 A、B）中不需要调整剂量，但Child-Pugh C级患者需要调整剂量。

多项腹腔感染治疗研究发现，依拉环素与碳青霉烯和左氧氟沙星疗效相当。依拉环素耐受性良好，轻度的剂量相关的恶心和中度静脉炎较常见。腹腔感染依拉环素治疗组患者总不良事件发生率较碳青霉烯治疗组患者更高，特别是恶心的发生率更高，但严重不良事件停药的患者没有显著差异。

5.2  奥马环素

奥马环素是米诺环素衍生物，2018年10月美国FDA批准其用于治疗成人急性皮肤和皮肤软组织细菌性感染及社区获得性细菌性肺炎。奥马环素对多种需氧革兰阳性、革兰阴性细菌和厌氧菌及一些非典型病原体具有较强的体外活性，对革兰阳性菌活性与伊拉环素相似，对革兰阴性细菌活性弱于伊拉环素（表3）。AUC_0-24/MIC为奥马环素最佳PK/PD指数。

奥马环素口服生物利用度为34.5%（口服300 mg和静脉注射100 mg剂量有相似的暴露量）。健康受试者单次静脉输注100 mg奥马环素，C_max为1.51 mg·L^-1，AUC达9.36 mg h·L^-1，血浆蛋白结合率只有21%，Vss高达190~204 L，健康受试者中ELF和肺泡巨噬细胞的浓度较高。奥马环素在人体内基本不被代谢，口服300 mg奥马环素后，81.1%从粪便中排泄，14.4%经尿液排泄。奥马环素的t_1/2为13.5~17.1 h。对于肝肾功能损害的患者，不需要调整奥马环素剂量。

奥马环素在治疗急性社区获得性肺炎及细菌性皮肤和皮肤软组织感染方面疗效不逊于利奈唑胺或莫西沙星。奥马环素耐受性良好，最常见的不良反应为胃肠道反应（恶心、呕吐）和注射部位局部不适。

表 3  依拉环素、奥马环素与替加环素体外抗菌活性比较（mg.L^-1）

6.1  吉布达星

吉布达星（gepotidacin）是首个三氮乙酰萘拓扑异构酶抑制剂，通过选择性地与细菌DNA促旋酶和拓扑异构酶IV相互作用来发挥作用，但其作用位点不同于喹诺酮类药物。吉布达星对多种细菌具有体外活性，包括金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和大肠埃希菌等。吉布达星对于金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌的MIC_50/90为0.25/0.5 μg·ml^-1，对大肠杆菌为2/4 μg·ml^-1。 

健康志愿者单次口服吉布达星的绝对生物利用度为45％，血浆蛋白质结合率为33％，尿液中回收率约为60％，消除半衰期为9.94~11.6 h。严重肾功能不全需要调整吉布达星剂量或给药频率。

对于疑诊或确诊革兰阳性菌皮肤软组织感染患者，吉布达星治疗（静脉注射和口服）均安全有效的。吉布达星安全性良好，最常见不良反应有恶心、腹泻、呕吐、腹胀、头痛、转氨酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高等。

6.2 Zoliflodacin

与吉布达星同属三氮乙酰萘拓扑异构酶抑制剂，对革兰阳性菌和淋球菌具有较强抗菌作用，其对我国临床分离多重耐药淋球菌MIC₉₀为0.125 mg/L，敏感率100%。单次口服200或300 mg治疗泌尿生殖系统淋球菌感染，有效率96%，与单次肌肉注射500 mg头孢曲松疗效相当。

6.3 奈诺沙星

奈诺沙星（nemonoxacin）为无氟喹诺酮类抗生素，在我国被批准用于治疗CAP。奈诺沙星对革兰阳/阴性细菌以及非典型病原体（包括MRSA和耐万古霉素菌株）均具有较强的抗菌活性。奈诺沙星体外抗菌活性均优于环丙沙星和左氧氟沙星，与莫西沙星相似，但对结核分枝杆菌无抗菌活性。

奈诺沙星口服能迅速吸收，具有较高的生物利用度（近100％）。奈诺沙星在人体中广泛分布，血浆蛋白结合率约为16％。奈诺沙星主要通过肾脏排泄，72 h内约60％~70%以原型经尿排出，消除半衰期为10~12 h。

奈诺沙星每日口服500 mg治疗轻至中度CAP治疗3 d后，患者症状改善率为61.3％；疗程结束，有98.14％的患者症状明显改善或治愈（平均给药时间8.24±3.73 d）。随机对照试验发现，奈诺沙星对CAP临床治愈率达94.3％，左氧氟沙星的治愈率为93.5％；奈诺沙星的微生物清除率为92.1％，左氧氟沙星为91.7％。奈诺沙星的安全性/耐受性良好，主要不良反应包括胃肠道紊乱、中性粒细胞减少、白细胞减少、头晕、头痛和血清转氨酶升高等。

7.1 普卓米星

普卓米星（plazomicin）是新一代注射用氨基糖苷类药物，是西索米星的衍生物，于2018年被美国FDA批准上市，用于治疗敏感菌引起的成人复杂性尿路感染。普卓米星对大多数革兰阳性、阴性需氧菌均具有良好体外抗菌活性，包括产超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamase，ESBL）及碳青霉烯类耐药的肠杆菌科。与其他氨基糖苷类药物一样，普卓米星具有浓度依赖性杀菌活性。   

成年人单次静脉注射普卓米星（15 mg·kg^-1）的C_max为51 mg·L^-1，AUC为226 mg∙h·L^-1，Vd为18 L。普卓米星血浆蛋白结合率约为20%，主要通过肾脏排泄，在肾功能正常的患者中其平均血浆清除半衰期约为3.5 h。中度肾功能不全患者，普卓米星给药需要调整剂量。

普卓米星每日一次给药方案在治疗由肠杆菌科（包括耐多药菌株）引起的复杂性尿路感染的疗效并不劣于美罗培南。普卓米星常见不良反应以轻、中度消化道和中枢神经反应为主，包括耳鸣、耳部不适、头痛、嗜睡、恶心、感觉减退、头晕和视力模糊，停药后可恢复。相较于同类其他药物，普卓米星肾毒性明显较低。

7.2 来法莫林

来法莫林（lefamulin）是首个在人体中可以全身使用的新型半合成截短侧耳素，现已获得美国FDA批准用于成人CAP的治疗。来法莫林通过与50S核糖体亚基的肽基转移酶中心结合来抑制细菌生长，对大多数常见呼吸道病原体具有有效的抗菌活性，包括大环内酯类耐药肺炎链球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌以及流感嗜血杆菌和非典型呼吸道病原体。

来法莫林具有良好的PK/PD特性，表现出时间依赖性杀菌作用，与其抗菌活性最相关的药效学参数是ƒAUC_0-24/MIC。健康成人单次静脉注射来法莫林150 mg后，ƒAUC_0–24为1500.8 mg·hr·L^-1，C_max为330.1 mg·L^-1，血浆蛋白结合率为80%~87％，可快速渗透到人体组织，在肺ELF中的浓度高出血浆5.7倍，这可能是由于P-糖蛋白介导的来法莫林向ELF的主动转运所致。来法莫林在体外能被CYP450酶代谢，特别是作为CYP3A的底物和抑制剂。来法莫林的消除半衰期约为9~12 h。来法莫林对成人CAP的疗效不劣于莫西沙星，有效率分别为89.3％和90.5％。来法莫林安全性良好，最常见的不良反应为低血钾、恶心、失眠和输注部位疼痛。

7.3 其他 

其他尚处于临床研究阶段的新型抗菌药物

表4 处于临床研究阶段的其他新抗菌药物