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您有这种感受吗？日常的生活节奏似乎一直受“时钟”支配，定时进食、按时睡觉，甚至生理和情绪状态在每天的不同时间也有不同表现……
当然，主宰生活的并非“时钟”，而是“生物节律”。有研究报道，糖尿病患者伴有日常节律紊乱，而二甲双胍作为2型糖尿病患者的一线治疗用药，其药代动力学特征在个体间和个体内存在较大差异，这是否与患者生理和病理节律特点不同有关呢？
近日，一项发表于《糖尿病学》（Diabetologia）的研究，对二甲双胍在人体内的药代动力学是否受用药时间影响及其存在显著差异的潜在机制进行了详细探索。
【文末可查看研究原文pdf】
研究结果显示，用药时间对二甲双胍的药代动力学特征具有显著影响，早晨7点使用二甲双胍后的血药峰值高于19点用药后的血药峰值。这种显著的个体间差异与影响二甲双胍清除的节律特点相关，包括肾小球滤过率（GFR）、肾血流量（RPF）和有机阳离子转运蛋白（OCT）2活性。
研究人员推测，患者体内GFR、RPF及OCT2的节律性变化通过影响二甲双胍的清除，影响了二甲双胍的血浆浓度和组织浓度，进而对二甲双胍的疗效可能产生影响。
研究流程与主要结果概览
研究发现，患者的生理和病理节律特点以及治疗方法本身的时间节律均会对治疗效果和预后产生显著影响。而时间疗法的提出为解决这一问题提供了新的选择，其旨在使患者身体节律与治疗起效时间相一致，以提高治疗效果并减少不良反应。
近些年，一系列研究报告显示时间疗法在多种疾病治疗中成效显著，但迄今为止，其对2型糖尿病一线治疗（二甲双胍）疗效的影响却尚未得以阐明。
这促使研究学者着手探究二甲双胍药代动力学的节律性变化，为进一步阐明其与患者身体节律特点之间的关系，制定个体化最适时间治疗方案提供参考。
研究人员采用了5项大型临床研究数据集，二甲双胍（500~2000 mg）以速释和缓释制剂的形式给药，其中，研究Ⅰ和Ⅱ治疗方案为1000 mg，每日2次；研究Ⅲ治疗方案为850 mg，每日3次。
研究人员共收集191例健康成年人（男性占65%；18~50岁）的二甲双胍数据，包括7476个血液浓度测量值和316个尿液浓度测量值，并使用在NLME和PBPK建模对所有数据进行了分析，以揭示二甲双胍血浆和尿液浓度药代动力学的日内变化。
通过分别计算二甲双胍早晨和晚上给药前血药水平（Cthrough）以及给药后血药峰值水平（Cmax），研究人员发现，与19点相比，早晨7点使用二甲双胍，平均Cthrough高出42%（P=0.00016）；平均血药峰值Cmax高出16%（P=0.0053）。
7点和19点用药后的Cthrough和Cmax结果
NLME模型分析显示，Ctrough表现出高达75%的个体内变异，线性混合模型分析也证实早晨7点用药的Ctrough显著升高（P<0.0001）。NLME模型对于Cmax的分析也表现出高达52%的个体内变异，线性混合模型分析加以证实（P=0.0063）。
以上结果证实，二甲双胍的药代动力学会因用药时间不同而存在显著差异。
NLME模型对7点和19点用药后Cthrough和Cmax的分析结果
为进一步确认和解释NLME模型关于二甲双胍药代动力学随用药时间变化的发现，研究人员采用全身PBPK建模进行深入分析。
PBPK模型显示二甲双胍的节律性清除
结果显示，用药时间对二甲双胍药代动力学的影响与患者个体GFR、RPF和OCT2活性的节律性变化相关，这些均会影响二甲双胍的清除。
二甲双胍在人体内不被代谢，主要经肾小球滤过、尿液排泄被动清除以及OCT2与多药和毒素挤出蛋白（MATEs）的连续作用主动清除。
该研究结果表明，二甲双胍药代动力学在个体间的巨大差异，归因于患者个体清除二甲双胍的节律特点不同，这可能也是造成二甲双胍疗效差异的原因。
研究人员表示，二甲双胍具有“昼夜偏好”是一个有趣但尚未被重视的话题，未来2型糖尿病的治疗可能会从个体化的时间疗法中获益。
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