CDK4/6抑制剂是目前HR+/HER2-转移性乳腺癌的首选一线治疗方法。CDK4/6抑制剂的作用是抑制细胞周期从G0/G1期到S期的转变。CDK4/6抑制剂通过与cyclin D形成复合物，磷酸化Rb，释放E₂F。在雌激素受体（ER）+乳腺癌中，CDK4/6-cyclin D-Rb通路非常重要，且是ER信号的关键下游靶标。一旦阻断了CDK4/6激酶的活性，恢复细胞周期控制，就能阻断癌细胞增殖，也就抑制了乳腺癌细胞的生长。

目前来说，美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准上市的CDK4/6抑制剂共有3款：palbociclib（哌柏西利）、ribociclib和abemaciclib（阿贝西利）。然而在效力、靶点活性、给药时间和代谢方面，这三种药物可能存在比较大的差异。与ribociclib和哌柏西利相比，阿贝西利对CDK4/6的抑制效力更高，靶点活性更广。此外，ribociclib和哌柏西利的给药方式为给3周停1周，而阿贝西利是连续给药。就代谢而言，这三种药物都依赖于CYP3A4活性在肝脏代谢。CDK4/6抑制剂在毒性方面也显示出差异，ribociclib和哌柏西利导致的骨髓抑制比阿贝西利更明显，但阿贝西利显示出更明显的胃肠道毒性，主要表现为腹泻。另外，QTc延长和肝酶异常的风险增加大多与ribociclib有关。

上述三种CDK4/6抑制剂与芳香化酶抑制剂（AI）的联合治疗均已经获得FDA和EMA的批准，作为内分泌治疗敏感的HR+/HER2-乳腺癌患者的一线治疗方案，即新发IV期患者或完成辅助内分泌治疗后无病生存期（DFI）>12个月复发的患者。这一方案建立在四项III期临床试验的结果之上，这四项研究都达到了主要终点（研究者评估的PFS），与安慰剂组相比，CDK4/6抑制剂组的PFS明显改善。特别是在绝经后患者中，与单独内分泌治疗相比，加用哌柏西利、ribociclib和阿贝西利分别使复发风险相对降低42%、56%和54%。在哌柏西利和ribociclib的研究中，CDK4/6抑制剂最常见的不良事件（AE）是白细胞减少，阿贝西利最常见的AE是腹泻，3.3%接受ribociclib治疗的患者出现了QT间期延长。

研究证实，CDK4/6抑制剂联合AI用于HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者的一线治疗，除可以改善患者生存，还可以延缓后续化疗的开始，体现了这种治疗策略的价值所在。此外，数据还显示，CDK4/6抑制剂用于一线治疗具有显著的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）从51%到59.2%不等。AI+哌柏西利/阿贝西利联合用药模式下患者的中位缓解时间分别为3.4和3.6个月。

CDK4/6抑制剂联合氟维司群也已被批准用于内分泌耐药的转移性乳腺癌患者的二线治疗，在MONARCH-2试验中，与安慰剂+氟维司群组相比，阿贝西利联合氟维司群组使患者病情进展和死亡风险相对降低45%，并且显著改善了患者中位OS，死亡风险分别降低24%。

此外，研究显示，在对AI耐药的转移性乳腺癌患者中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的临床疗效与化疗相当，但毒性更小。

在缺乏头对头比较的情况下，临床医生应结合监管/报销等政策在日常的治疗决策过程中合理选择这三种CDK4/6抑制剂。

如前文所述， CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗方案使HR+/HER2-乳腺癌患者的预后得到大幅改善。然而，内分泌治疗的获得性耐药情况依然存在。在此背景下，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂作为内分泌治疗后复发或进展的患者的新型治疗药物脱颖而出。

PIK3CA激活突变会介导PI3K的过度激活，这是导致内分泌治疗耐药的重要原因之一。鉴于此，PI3K抑制剂的价值似乎仅限于PIK3CA激活突变患者。Alpelisib是一种选择性的PI3K抑制剂，其与应用于PIK3CA突变的患者具有一定的应用前景。

Alpelisib在二线治疗转移性乳腺癌的相关研究结果显示，在先前接受内分泌治疗的PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中，使用含alpelisib的治疗可延长无进展生存期，而非PIK3CA突变的患者没有获益。FDA批准alpelisib用于治疗PIK3CA突变的HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者。随后，EMA也批准了该治疗方案，但将其适应症限制在既往进行内分泌单药治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者。这一限制是基于此前研究中只有6%的患者曾接受过CDK4/6抑制剂治疗，因此对于CDK4/6抑制剂治疗后仍进展的患者，alpelisib的疗效还需要更大规模临床研究的验证。

随后，一项II期试验探讨了alpelisib在CDK4/6抑制剂治疗后仍进展的患者中的疗效，证实其可作为携带PIK3CA突变的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的治疗选择。鉴于该研究样本量小、纳入高度选择人群和使用的匹配变量数量有限，EMA认为从监管的角度来看，仍有待开展更大规模前瞻性的随机对照临床试验，以考虑将alpelisib在欧洲的现有适应症也扩大到CDK4/6抑制剂经治后进展的患者。

内分泌治疗耐药的发生与多种机制有关，其中雌激素受体的编码基因（ESR1）突变使雌激素受体的激活不受雌激素配体的影响是最成熟的机制之一，尤其是既往进行过AI治疗的患者，发生率高达20%-30%。在这种情况下，选择性雌激素下调剂（SERD）可能能够通过抑制雌激素依赖性和雌激素非依赖性的ER信号传导来克服这种耐药机制。然而，尽管氟维司群已被证明在具有ESR1突变的HR+/HER2- 患者中具有良好疗效，但在内分泌耐药患者中，PFS表现不佳。

在这种情况下，口服SERD成为一种新型策略，显示出良好前景。EMERALD研究入组477例之前接受过内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，主要评估选择性雌激素受体降解剂elacestrant每日1次单药疗法相比标准治疗方案（SoC，研究者选择的一种已上市内分泌治疗）的疗效和安全性差异。该试验达到了其双重主要终点，显示在意向性治疗（ITT）人群和ESR1突变的患者亚组中，elacestrant比标准治疗方案的复发或死亡风险分别降低了30%和45%。与氟维司群相比，elacestrant具有可口服、可透过血脑屏障的优势，对脑转移性乳腺癌具备潜在治疗优势。

此外，还值得一提的是依西美坦与mTOR抑制剂依维莫司的组合，其临床价值已BOLERO-2Ⅲ期试验中得到证实，在依西美坦联合依维莫司与依西美坦单药相比，中位PFS延长6.9个月。基于这些结果，自2012年以来，在欧洲和美国，依维莫司已被正式纳入HR+/HER2- 转移性乳腺癌的治疗策略。

尽管有效的内分泌策略不断出现，逐步推迟了后续化疗的时间，但对于HR+/HER- 转移型乳腺癌患者，化疗仍然是一种可行的策略，尤其是对于内分泌耐药或因其他原因无法进行内分泌治疗的患者。

参考文献：

ESMO Open. 2022 Apr;7(2):100409. 

* 本文由阿斯利康提供支持，仅供医疗专业人士参考

审批编号：CN-96160

有效期至：2023-5-19