孙永琨 教授

中国医学科学院肿瘤医院，主任医师，硕士生导师

主要从事消化系统、泌尿系统肿瘤内科治疗

国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会委员

中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会常务委员

中国临床肿瘤学会CSCO青年专家委员会委员

中国临床肿瘤学会CSCO抗肿瘤药物安全委员会委员

中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤多学科（MDT）分会委员

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员

北京癌症防治学会胃癌防治专业委员会副主任委员

对于无手术根治机会或转移性胃癌患者，目前公认采取以全身抗肿瘤药物为主的综合治疗。抗肿瘤治疗药物包括：化学药物，分子靶向药物，免疫检查点抑制剂。随着免疫治疗在晚期胃癌治疗领域的不断突破，目前PD-1单抗联合化疗已成为晚期胃癌一线治疗的新标准。

本文重点就本次CSCO指南更新的核心部分——免疫联合化疗的一线治疗进行介绍。

1、HER-2阴性，一线治疗免疫联合治疗推荐：

更新1: 免疫治疗证据不断刷新，奠定了免疫联合化疗一线治疗的地位和新标准。

在去年CSCO指南中，对PD-L1 CPS≥5的患者，推荐以奥沙利铂为基础的化疗联合纳武利尤单抗作为IA类证据，I级推荐。今年指南中新增XELOX方案联合信迪利单抗，作为IA类证据，I级推荐。该推荐源于ORIENT-16的阳性结果。

ORIENT-16是一项III期，全国多中心，双盲，随机对照临床研究，旨在评估信迪利单抗联合化疗对比化疗作为一线治疗晚期胃/胃食管结合部腺癌患者的疗效和安全性，主要终点是CPS≥5和所有随机化患者的总生存期(OS)。结果显示，信迪利单抗联合化疗组的患者无论是有效率，还是PFS、OS都较化疗组人群得到了不同程度的改善。同时，从疾病进展风险及死亡风险的HR看，数值上与checkmate-649或者attraction-4研究相仿。

对于PD-L1 CPS<5或检测不可及人群：新增XELOX / FOLFOX 联合纳武利尤单抗，1B类证据/Ⅱ级推荐；XELOX联合信迪利单抗，1B类证据/Ⅱ级推荐。

l更新注释：结合我国临床实践，在免疫联合化疗一线治疗的全人群推荐中，推荐在PD-L1 CPS<5或检测不可及时，如患者肿瘤负荷较大，体力状况较好，需要尽快降低肿瘤负荷缓解症状，或后续二线治疗选择有限，且患者不存在免疫检查点抑制剂禁忌症时，也可考虑XELOX/FOLFOX联合纳武利尤单抗或XELOX联合信迪利单抗，1B类证据/Ⅱ级推荐。

小结：综合CheckMate-649、Keynote-062、Attraction-4、ORIENT-16多项三期临床研究的亚组分析，亚洲特别是中国人群在化疗联合免疫治疗模式下获益更高。PD-L1表达增高，临床获益趋势越大；PD-L1低表达，临床获益小或尚不清晰。对比免疫联合不同化疗方案之间的差异，推荐以奥沙利铂为基础的两药联合治疗方案。

2、新增HER-2阳性（IHC 3+或2+且FISH+）胃癌，一线免疫治疗推荐：

对于HER2阳性人群，I级推荐为曲妥珠单抗联合奥沙利铂/顺铂+5FU/卡培他滨（IA类），II级推荐为曲妥珠单抗联合奥沙利铂/顺铂+替吉奥（2B类）。今年指南中新增一线免疫治疗：帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+XELOX/PF方案，作为1B类证据和Ⅲ级推荐。该推荐基于Keynote-811研究的中期结果分析。2021年5月FDA已加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和含氟尿嘧啶和铂类化疗一线治疗不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者。 

3、新增dMMR人群，一线免疫或免疫联合治疗推荐：

帕博利珠单抗单药，2B类证据/Ⅱ级推荐；纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，2B类证据/Ⅲ级推荐；纳武利尤单抗联合FOLFOX/XELOX，2B类证据/Ⅲ级推荐；帕博利珠单抗联合PF方案，2B类证据/Ⅲ级推荐；其他免疫检查点抑制剂，3类证据/Ⅲ级推荐。