吴育锋 河南省肿瘤医院    撰稿

摘要

促性腺激素释放激素（GnRH）及其类似物在肿瘤领域的研究不断深入。本文综述了 GnRH 在肿瘤调控中的作用，包括 GnRH 及其受体在多种肿瘤组织中的表达情况，阐述其通过自分泌 / 旁分泌途径、调节细胞周期、诱导细胞凋亡以及影响肿瘤血管生成等机制发挥的肿瘤调控作用，同时探讨了 GnRH 类似物在肿瘤临床治疗中的应用现状与前景，为肿瘤的治疗提供新的思路和策略。

关键词

促性腺激素释放激素；肿瘤调控；作用机制；临床应用

一、引言

促性腺激素释放激素（GnRH）是由下丘脑分泌的一种十肽激素，在生殖系统中发挥着关键作用，其主要功能是刺激垂体前叶合成和释放促性腺激素，即促卵泡生成素（FSH）和促黄体生成素（LH），进而调控性腺的发育和生殖功能。近年来，大量研究发现，除了在生殖系统中的经典作用外，GnRH 及其受体（GnRHR）在多种肿瘤组织中也有异常表达，并且参与了肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡以及血管生成等多个生物学过程，提示 GnRH 在肿瘤调控中可能具有重要作用。深入研究 GnRH 在肿瘤中的作用机制，对于开发新型肿瘤治疗方法具有重要的理论和实践意义。

二、GnRH 及其受体在肿瘤组织中的表达

2.1 GnRH 的表达

早期研究主要集中在 GnRH 在生殖系统相关肿瘤中的表达。例如，在卵巢癌组织中，已检测到 GnRH 的 mRNA 和蛋白质表达。免疫组化研究显示，卵巢癌细胞中 GnRH 阳性染色明显，且其表达水平与肿瘤的分期、分级以及预后存在一定关联。同样，在子宫内膜癌组织中，GnRH 也呈现高表达状态。除了生殖系统肿瘤，越来越多的研究发现，GnRH 在乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺癌等多种非生殖系统肿瘤中也有表达。在乳腺癌组织中，不同分子亚型的乳腺癌细胞系均有 GnRH 的表达，且其表达与雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）等分子标志物存在一定相关性。在前列腺癌组织中，GnRH 的表达水平与肿瘤的恶性程度密切相关，高表达 GnRH 的前列腺癌患者往往预后较差。

2.2 GnRHR 的表达

GnRHR 分为 I 型和 II 型。在肿瘤组织中，I 型 GnRHR 较为常见。在卵巢癌组织中，I 型 GnRHR 的表达与肿瘤细胞的增殖活性密切相关，高表达 GnRHR 的卵巢癌细胞系对 GnRH 类似物的敏感性更高。在乳腺癌组织中，GnRHR 的表达水平与肿瘤的转移和复发风险相关，ER 阳性的乳腺癌组织中 GnRHR 的表达相对较高。此外，在前列腺癌、甲状腺癌、肺癌等肿瘤组织中也检测到 GnRHR 的表达，且其表达水平与肿瘤的生物学行为和预后密切相关。研究表明，GnRHR 的表达可能受到多种因素的调控，包括激素水平、细胞因子、信号通路等。例如，雌激素可以上调乳腺癌细胞中 GnRHR 的表达，而某些生长因子如表皮生长因子（EGF）则可以通过激活相关信号通路促进 GnRHR 的表达。

三、GnRH 在肿瘤调控中的作用机制

3.1 自分泌 / 旁分泌途径

肿瘤细胞自身分泌的 GnRH 可以通过自分泌或旁分泌方式作用于肿瘤细胞表面的 GnRHR，激活细胞内一系列信号转导通路，从而影响肿瘤细胞的生物学行为。研究发现，GnRH 与 GnRHR 结合后，可以激活磷脂酶 C（PLC）- 蛋白激酶 C（PKC）信号通路，促进细胞内钙离子浓度升高，进而调节细胞的增殖、分化和凋亡。在卵巢癌细胞中，GnRH 通过自分泌 / 旁分泌途径激活 PKC 信号通路，促进细胞周期蛋白 D1（Cyclin D1）的表达，加速细胞周期进程，促进肿瘤细胞增殖。此外，GnRH 还可以通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，调节肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。在乳腺癌细胞中，GnRH 刺激可以激活 MAPK 信号通路，上调基质金属蛋白酶（MMP）-2 和 MMP-9 的表达，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。

3.2 调节细胞周期

细胞周期的异常调控是肿瘤发生发展的重要机制之一。GnRH 在肿瘤细胞周期调控中发挥着重要作用。研究表明，GnRH 可以通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的活性，使细胞周期阻滞在 G0/G1 期，从而抑制肿瘤细胞的增殖。在前列腺癌细胞中，GnRH 类似物可以下调 Cyclin D1 和 CDK4 的表达，使细胞周期停滞在 G0/G1 期，减少肿瘤细胞的增殖。此外，GnRH 还可以通过调节 p21 和 p27 等细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的表达，影响细胞周期进程。在卵巢癌细胞中，GnRH 刺激可以上调 p21 和 p27 的表达，抑制 CDK 的活性，从而阻滞细胞周期。

3.3 诱导细胞凋亡

诱导肿瘤细胞凋亡是肿瘤治疗的重要策略之一。GnRH 及其类似物可以通过多种途径诱导肿瘤细胞凋亡。一方面，GnRH 可以激活线粒体凋亡途径，使线粒体膜电位降低，释放细胞色素 C，进而激活半胱天冬酶（Caspase）-9 和 Caspase-3 等凋亡相关蛋白酶，诱导肿瘤细胞凋亡。在乳腺癌细胞中，GnRH 类似物可以通过上调 Bax/Bcl-2 比值，促进线粒体膜通透性增加，释放细胞色素 C，激活 Caspase 级联反应，诱导细胞凋亡。另一方面，GnRH 还可以通过死亡受体途径诱导细胞凋亡。研究发现，GnRH 刺激可以上调肿瘤细胞表面死亡受体如 Fas 和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）受体的表达，激活死亡受体介导的凋亡信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡。在肺癌细胞中，GnRH 类似物可以通过上调 Fas 的表达，激活 Fas/FasL 信号通路，诱导细胞凋亡。

3.4 影响肿瘤血管生成

肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成。GnRH 在肿瘤血管生成方面也发挥着重要作用。研究表明，GnRH 可以通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）及其受体的表达，减少血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，从而抑制肿瘤血管生成。在卵巢癌和乳腺癌的动物模型中，给予 GnRH 类似物可以显著降低肿瘤组织中 VEGF 的表达水平，减少肿瘤血管密度，抑制肿瘤的生长和转移。此外，GnRH 还可以通过调节基质金属蛋白酶及其组织抑制剂的平衡，影响肿瘤血管基底膜的降解和重塑，进而影响肿瘤血管生成。在前列腺癌组织中，GnRH 类似物可以下调 MMP-2 和 MMP-9 的表达，上调组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP）-1 和 TIMP-2 的表达，抑制肿瘤血管生成。

四、GnRH 类似物在肿瘤临床治疗中的应用

4.1 生殖系统肿瘤

4.1.1 卵巢癌

对于晚期卵巢癌患者，GnRH 类似物联合化疗已成为一种重要的治疗方案。研究表明，GnRH 类似物可以通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡以及抑制肿瘤血管生成等作用，增强化疗药物的疗效，减少化疗药物的剂量和不良反应。在一项随机对照临床试验中，将 GnRH 类似物联合紫杉醇和卡铂化疗方案应用于晚期卵巢癌患者，与单纯化疗组相比，联合治疗组患者的无进展生存期和总生存期均显著延长，且不良反应发生率较低。此外，对于复发性卵巢癌患者，GnRH 类似物也具有一定的治疗效果，可以缓解患者的症状，提高生活质量。

4.1.2 子宫内膜癌

在子宫内膜癌的治疗中，GnRH 类似物主要用于激素依赖性子宫内膜癌患者。对于早期低危的激素依赖性子宫内膜癌患者，GnRH 类似物可以作为保留生育功能治疗的选择之一。通过抑制雌激素的分泌，使子宫内膜萎缩，达到治疗肿瘤的目的。研究显示，部分患者在接受 GnRH 类似物治疗后，子宫内膜癌病灶明显缩小，甚至完全消失，且成功保留了生育功能。对于晚期或复发的激素依赖性子宫内膜癌患者，GnRH 类似物联合孕激素或其他内分泌治疗药物，可以提高治疗效果，延长患者的生存期。

4.2 非生殖系统肿瘤

4.2.1 乳腺癌

GnRH 类似物在乳腺癌的治疗中主要用于绝经前激素受体阳性的患者。对于这类患者，GnRH 类似物可以通过抑制卵巢功能，降低体内雌激素水平，达到内分泌治疗的目的。与传统的手术或放疗去势相比，GnRH 类似物具有可逆性、不良反应相对较轻等优点。在临床实践中，GnRH 类似物联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂等内分泌治疗药物，可以显著提高绝经前激素受体阳性乳腺癌患者的无病生存期和总生存期。例如，在一项大型临床研究中，将 GnRH 类似物联合芳香化酶抑制剂应用于绝经前激素受体阳性乳腺癌患者，与单用芳香化酶抑制剂相比，联合治疗组患者的复发风险降低了约 30%。

4.2.2 前列腺癌

GnRH 类似物是前列腺癌内分泌治疗的重要药物之一。对于晚期前列腺癌患者，GnRH 类似物可以通过抑制垂体分泌 LH，减少睾丸分泌睾酮，从而降低体内雄激素水平，抑制前列腺癌细胞的生长。在临床应用中，GnRH 类似物可以单独使用，也可以与抗雄激素药物联合使用，即所谓的联合雄激素阻断治疗（CAB）。研究表明，CAB 治疗可以显著延长晚期前列腺癌患者的生存期，提高生活质量。此外，对于局限性前列腺癌患者，在手术或放疗前给予 GnRH 类似物进行新辅助内分泌治疗，可以缩小肿瘤体积，降低手术难度，提高局部控制率。

五、结语

综上所述，GnRH 及其受体于多种肿瘤组织内呈现广泛表达态势。在肿瘤调控进程中，其作用机制多元且复杂，涵盖通过自分泌 / 旁分泌途径，于细胞间传递信号，精准调控肿瘤细胞的生长与增殖；能够深度介入细胞周期调节，巧妙影响细胞从 G1 期向 S 期的转换，以此控制肿瘤细胞的分裂节奏；还可诱导细胞凋亡程序的启动，促使肿瘤细胞走向死亡，抑制肿瘤的扩张；同时，在肿瘤血管生成方面，GnRH 也扮演着重要角色，通过影响血管内皮生长因子等相关因子的表达，左右肿瘤血管的生成，进而影响肿瘤的营养供应与转移潜能。

GnRH 类似物作为肿瘤临床治疗的有力武器，已在诸多领域崭露头角。在生殖系统肿瘤，如卵巢癌、前列腺癌的治疗中，通过模拟或拮抗 GnRH 的生理作用，有效抑制肿瘤细胞生长，显著延长患者的生存期。在激素受体阳性的非生殖系统肿瘤，像乳腺癌、子宫内膜癌等的治疗里，同样展现出良好的应用前景，为这类患者提供了新的治疗选择与希望。

然而，目前关于 GnRH 在肿瘤调控中的研究仍处于不断探索与完善阶段，诸多问题与挑战亟待攻克。不同肿瘤组织中，GnRH 及其受体的表达模式、表达水平大相径庭，功能特性也存在显著差异。以乳腺癌和肺癌为例，乳腺癌中 GnRH 及其受体的表达可能与雌激素受体密切相关，通过调节雌激素信号通路发挥作用；而肺癌中其作用机制可能更多与肿瘤细胞的侵袭转移相关。但这些差异背后具体的分子机制，至今尚未完全明晰，犹如层层迷雾，阻碍着精准治疗方案的制定。

GnRH 类似物在临床应用的过程中，也暴露出一些不容忽视的不良反应。长期使用，患者易出现骨质疏松症状，这是由于药物对骨代谢产生干扰，导致骨量流失加速，增加骨折风险；潮热现象也较为常见，严重影响患者的生活质量。这些不良反应警示我们，亟待深入研究药物作用机制，优化治疗方案，例如通过调整药物剂量、改变给药方式、联合其他辅助药物等手段，减轻不良反应，提高患者的耐受性。

此外，肿瘤患者个体对 GnRH 类似物治疗的敏感性参差不齐，如何精准筛选出适宜该治疗方案的肿瘤患者，提高治疗的精准性与有效性，已然成为未来研究的重中之重。可借助基因检测技术，探寻与治疗敏感性相关的分子标志物；运用大数据分析，整合患者的临床特征、病理信息以及基因数据，构建精准的预测模型，为临床治疗决策提供可靠依据。

随着对 GnRH 在肿瘤调控中作用机制研究的持续深入，以及临床应用经验的日积月累，相信在不久的将来，GnRH 及其类似物将不断推陈出新，为肿瘤的治疗开拓更多行之有效的手段，切实为肿瘤患者带来更为理想的治疗效果，显著提升其生存质量，助力肿瘤治疗领域迈向新的台阶。

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