翁建平教授

最新一项研究显示，2017年，世界肝脏相关死亡者有214万例，相比2012年，肝癌死亡增加16.0%，肝硬化死亡增加8.7%。虽然，目前病毒性肝炎仍然是导致肝脏相关死亡的最常见原因，但非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为导致肝脏相关死亡率和发病率增长的一个最快速因素。

同样，病毒性肝炎、NAFLD和酒精性肝病（ALD）是导致我国慢性肝损伤和终末期肝病的主要因素 。近年来，中国的病毒性肝炎发病率大幅下降，ALD发病率轻度增高。在2000~2018年间，NAFLD患病率从23.8%上升至32.9%。到2030年，中国NAFLD患者总数预计将增至3.14亿，成为全球NAFLD患病率增长最快的国家。

NAFLD常与肥胖、T2DM等“相伴相辅”

从器官角度来看，NAFLD常与肥胖、T2DM等“相伴相辅”。随着肥胖和T2DM的流行，NAFLD已成为我国第一大慢性肝脏疾病：据统计，普通成人患病率高达20%~30%，肥胖患者NAFLD患病率60%~90%，T2DM患者NAFLD患病率28%~70%，高脂血症患者NAFLD患病率27%~92%。究其原因，主要在于NAFLD、T2DM及肥胖之间存在共同的病理生理学机制。胰岛素抵抗（IR）是一种发生在多器官的现象，在NAFLD和T2DM患者中，肝脏、肌肉和脂肪组织中会出现IR，此外脂肪组织和肝脏会分泌促炎性因子，从而推动疾病进一步恶化。

久坐的生活方式，高脂肪饮食，肠道微生物菌群的组成和外界因素（如空气中或食品中的污染物），都可能会恶化肝脏代谢，导致肝脏甘油三酯二代合成和分泌增加，肝葡萄糖产生增加，糖异生（GNG）和脂肪合成以及脂毒性增加，这些因素都会推动疾病的发生与发展。

同时久坐的生活方式，代谢紊乱或遗传也可诱发肥胖可引起IR，推动T2DM及NAFLD的发生发展。

ALD、NAFLD定义界限模糊

《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）》对于NAFLD的定义是：肝脏病理学和影像学改变与酒精性肝病相似，但无过量饮酒等导致肝脂肪变的其他原因，患者通常存在营养过剩、肥胖和代谢综合征（MetS）相关表现。其诊断需同时满足以下3个标准：①影像学（首选）或组织学检查发现肝脏脂肪病变；②排除ALD；③排除其他肝脏疾病, 如病毒性肝炎, 自身免疫性肝病或代谢或遗传性肝病。然而，ALD与NAFLD常常是混合发生的，这种“排除性”的定义、分类，会导致诊断“紊乱”，无法指导临床实践， 难以从根本上改变临床诊疗，对于新药研发也造成阻碍。

诊断与药物研发以及长期管理面临多重压力

由于从事代谢性疾病的临床和研究之故，翁教授对脂肪肝这个疾病一直比较关注。翁教授谈到，“我对脂肪肝这个疾病的认识模式是：陌生—熟悉—陌生，好像没有处于一个相对的逐渐加深的过程。纵观脂肪肝领域的临床诊断与治疗研究，尽管许多重要的研究已经完成或者在进行中，但总体感觉多年来没有突破。尤其引起我思考的是，我们迄今为止没有任何药物是对脂肪肝治疗有明确疗效，或者说没有一个药物得到包括中国和美国FDA批准用于脂肪肝治疗的。因此，多年来我一直想对此有些解读，正好中华医学杂志编辑部郭老师约稿，我就答应以此为题谈谈我的看法。从2019年初动笔，一直到2019年6月从完成，在投稿和修改，今年2月18日，关于“代谢性肝病的定义和分类探讨”正式在《中华医学杂志》刊出。根据疾病的病因和发病机制，我将代谢性肝病分为遗传性代谢性肝病和获得性代谢性肝病，后者又根据是否与乙醇（酒精）摄入相关分为酒精性肝病（ALD）和NAFLD，目的就是从病因学的角度去探讨这类疾病的预防及治疗。那么，什么是NAFLD呢？NAFLD是一种与IR和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤。NAFLD包括2种疾病：非酒精性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其中，10%~25%的NAFL会进展成NASH，1.3~3.5%的NASH进展成肝硬化。题外话，如果不是国外的同行形成国际共识，我想我提出的关于代谢性肝病定义和重新分类这个话题恐怕还不会引起太多人关心。特别高兴的是，上海的范建高教授参与了这一国际共识的制定。我认为，在科学上，在学科发展上我们也应该充分自信，及时总结，提出科学假设并进行科学求证。”

图 修订脂肪肝疾病名称术语的关键历史事件时间轴

从NASH首次被提出到MAFLD的新定义，非酒精性脂肪性肝病经历了40年风雨进程（图）。此次NAFLD更名的原因主要包括：①既往NAFLD采用“排除法”诊断，然而现已证实NAFLD可与病毒性肝炎、自身免疫性疾病、酒精摄入等疾病共存的，并且它们之间在疾病进展上有协同作用，故这种诊断方法是不合适的。②关于酒精摄入量的安全界限仍然存在争议。③目前临床上将患者简单分为有NASH和无NASH，这种二分类法有一定的误导性。④脂肪性肝病的异质性表明这类疾病不能以“一刀切”的治疗方法来考虑或管理。

MAFLD的定义为：如果存在脂肪肝，且伴有肥胖/超重、T2DM、代谢功能障碍的三条之一即可诊断 (注：与饮酒量无关)。MAFLD定义是：如果存在脂肪肝，且伴有肥胖/超重、T2DM、代谢功能障碍的三条之一即可诊断（注：与饮酒量无关）。更名为MAFLD后，对临床诊断治疗这类患者具有重要意义，但也仍然存在需要进一步探讨的地方。现阶段，针对代谢性肝病，我们还需要呼吁建立专门的诊疗团队或单元来进行诊疗实践。在开展临床试验方面，则需加强临床和相关基础研究工作，注重创新型的试验设计，例如采用伞型、篮子型和适应型等临床试验设计方案，并鉴于异质性等因素，注意考虑分层或分型设计。

（中国医学论坛报整理）