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《药师论前沿》是中国医学论坛报社与郑州人民医院药师团队合作的栏目，该栏目从药师的角度出发，带你看研究的临床意义~
巴德-毕式（Bardet-Biedl）综合征（BBS）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由于相关基因突变引起非运动性纤毛信号通路受损，可能使寡肽类黑皮质素-4（MC4R）受体通路功能障碍，导致出现无法满足的饥饿感，从而早期会出现暴饮暴食和严重的肥胖。
研究人员评估了Setmelanotide在BBS患者中的疗效，这项多中心、随机、14周双盲期、52周开放标签期的3期临床试验发表于《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》杂志[Lancet Diabetes & Endocrinol 2022,10（12）：859-868]。
研究纳入了2018年12月10日至2019年11月25日期间,在美国、加拿大、英国、法国和西班牙的12个地点（医院、诊所和大学）就诊的38例6岁以上患有肥胖症和BBS或肥胖-视网膜变性-糖尿病（Alstrom）综合征的患者，按年龄（≥12岁或＜12岁）和临床综合征对患者进行分层，在14周的双盲期间，按1∶1随机分配为接受每天皮下注射最多3mg的Setmelanotide组和安慰剂组（每组均有16例BBS患者，3例Alstrom综合征患者），然后进行开放标签期，使用Setmelanotide持续52周。主要研究终点是12岁或以上的患者在使用Setmelanotide治疗后达到≥10%体重减轻的比例，次要终点是最大饥饿评分至少降低25%的比例。
结果显示，6例Alstrom综合征患者均未达到主要研究终点，可能与该疾病罕见及纳入的人群少有关。12岁或以上的BBS患者经过52周的Setmelanotide治疗后有32.3%体重至少下降10%，平均体重降低5.2%；其中，18岁或以上的BBS患者中（n=15例）有7例（47%）体重下降至少10%，9例（60%）体重下降至少5%，体质指数（BMI）平均减少4.2kg/m2。在12岁或以上的BBS和Alstrom综合征患者中，62.5%患者每周一次的每日最大饥饿评分至少降低25%。
另外，患者使用Setmelanotide治疗期间最常见的不良反应是皮肤色素沉着（23例）和注射部位红斑（18例），有患者还出现恶心（13例）、呕吐（10例），但均为轻度或中度，在治疗一个月后少见。耐受性普遍良好，安全性特征与既往开展的相关临床试验中观察到的一致。
研究表明，Setmelanotide能显著减轻BBS患者的体重和饥饿感。
点评
MC4R是机体独立调节能量消耗和食欲的关键生物学通路的一部分，BBS患者因基因变异可能会损害MC4R通路的功能，从而导致极度饥饿和早发性严重肥胖，给患者及其照顾者带来了沉重的负担，迫切需要一种有效的治疗方案。
Setmelanotide是MC4R激动剂，通过模拟天然激动剂黑素细胞刺激激素，来激活MC4R通路，恢复受损MC4R通路的功能，修复罕见遗传性肥胖患者在能量消耗和食欲上的功能，减少饥饿感并降低体重。2020年11月，美国和欧盟批准Setmelanotide用于年龄≥6岁的罕见肥胖症儿童和成人患者的长期体重管理。2022年6月，Setmelanotide获批新适应证，美国食品与药物管理局批准其用于年龄≥6岁的BBS患者的慢性体重管理。
本项实验研究纳入的人群虽少，但是是目前在BBS和Alstrom综合征患者中进行的最大规模的3期临床试验，也是第一个在BBS患者中显示出具有统计学意义和临床有益的体重减轻和饥饿减少的试验，本研究为批准setmelanotide作为BBS患者肥胖和暴饮暴食治疗提供了必要的证据。
作者：郑州人民医院 王琛惠
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