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北京时间2024年6月8日，由“Fighting lung cancer”专家团队与中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会联合主办的“Fighting lung cancer online forum”第八十九期精彩来袭！
本期活动恰逢“Fighting lung cancer online forum”举办四周年，自2020年论坛成立以来，在发起专家美国埃默里大学（Emory University）孙士勇教授的组织下，460多位肺癌领域临床、基础、转化等方向专家分享最新科研成果，已定期为广大同仁奉献了88场肺癌领域精彩纷呈的前沿知识！
本期活动，由孙士勇教授和同济大学附属上海市肺科医院苏春霞教授担任会议主持，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授基于“基于新抗原的个体化免疫治疗研究进展（Advances in individualized immunotherapy based on neoantigens）”展开了精彩演讲，现整理报告精要，以飨读者。
主题报告
基于新抗原的个体化免疫治疗研究进展
Advances in individualized immunotherapy based on neoantigens
王洁教授介绍道，近年来，肿瘤免疫治疗得到了快速的发展，特别是在晚期肿瘤患者中的3～5年的生存率显示出显著的改善。然而，我们需要更多的数据来进一步验证其治愈率及明确的优势。回顾这些年的研究历程，我们发现将靶向治疗的思维应用于免疫治疗时可能并不充分。因为免疫治疗涉及的因素很多，从肿瘤微环境到整体的免疫反应，单一因素指导免疫治疗的效果有限，特别是在联合治疗的时代。此外，对于耐药的动态监测和不同治疗阶段的相互作用研究也显得不足。在基于生物标志物（biomarker）的研究中，尽管我们有大量的3期临床研究数据，但大多是回顾性的。真正用生物标志物指导的前瞻性研究仍然匮乏，导致生物标志物研究的深度不够，未能在前瞻研究中发挥其真正作用。
团队研究的“十年”积累
王洁教授强调，新抗原在肿瘤免疫逃逸循环中扮演关键角色。通过肿瘤表面的MHC分子呈递，新抗原多肽被TCR识别，启动抗肿瘤免疫反应。王洁教授介绍了团队近十余年在肿瘤生物标志物研究中积累的丰富经验。例如，从血液肿瘤突变负荷（bTMB）到提出优化的LAF-bTMB，再到建立反应抗原呈递的HAPS指数等一系列研究，团队尝试通过无创分子分析找到联合治疗的获益人群，以更准确地预测免疫治疗的效果。
团队进行了一项分析了107个多组学生物标志物的研究，并描绘了长期免疫治疗的生存景图，发现肿瘤新抗原、代谢评分（metabolism score）、CD8+T细胞MHC评分等是影响长期生存的核心因素，而其中肿瘤新抗原是最核心的一个。
王洁教授表示，未来的研究将围绕新抗原的产生、呈递和识别这三个关键节点，建立更好的预测模型。团队已经通过一系列研究，建立了反映抗原呈递能力的HAPS评分，并在真实世界数据中验证其有效性。此外，通过整合TMB、HAPS、TCR识别指数等数据，建立了一个多因素的中枢模型，期望更好地预测个性化治疗的效果，尤其是免疫联合治疗。
新抗原免疫治疗研究进展
随着免疫治疗领域的研究不断深入，许多团队在新抗原研究方面取得了显著进展。王洁教授对一些代表性的研究进行了介绍与分析。
Cell杂志在2020年发表的一项研究中，使用WES-RNAseq技术对新抗原进行了预测分析，并通过机器学习模型建立了基于RNAseq的预测模型。这项研究通过分析新抗原的分子特征，评估其刺激免疫反应的能力。然而，该研究的局限性在于它仅在基因和转录层面进行分析，而没有深入探讨蛋白质层面的免疫反应。
另一个研究团队在2021年于Cancer Communication上发表了一项基于蛋白质组学的研究。他们通过建立个性化肿瘤特异性蛋白库，使用搜索算法鉴定肿瘤新抗原，并通过体内外的T细胞刺激实验验证这些肽段的免疫反应。然而，这种方法依赖于蛋白库的准确性和搜索引擎的策略，可能导致研究结果的偏倚。
此外，Nature Immunology发表的一项研究采用质谱技术鉴定MHC结合的肽段，并建立了一个神经网络模型，并于经典NetMHC算法进行了比较。但该研究的局限性在于需要大量的组织标本，并且鉴定的新抗原数量较少，质谱免疫肽组学检测的敏感性也较低。
2021年刊发于Cell杂志的一项研究探讨了新抗原在肿瘤免疫逃逸中的作用机制，发现肺腺癌中CD8阳性T细胞对不同新抗原的反应存在抑制性。这项研究提示了新抗原疫苗研究中面临的挑战，即肿瘤本身对新抗原反应的抑制性。并且指出，SIIN相较于SIY是一个优势抗原，能够激活更多的CD8阳性T细胞；尽管SIY是次优势抗原，其特异性CD8+T细胞在TCF1+祖细胞中也可以得到富集，提示新抗原研究和疫苗开发中存在动态变化的可能性。
总之，优化和创新新抗原的产生与鉴定是未来研究的重要方向，特别是在长生存的免疫治疗中，肿瘤新抗原负荷是关键的预测因素。研究还揭示了在肿瘤免疫逃逸过程中，抗原呈递和识别的一些关键因素。
新抗原三级结构预测模型
王洁教授进一步介绍道，团队目前正在进行一个新抗原三级结构特征预测模型的研究，这项工作已接近尾声。通过基因组氨基酸变异，研究了肽段呈递、识别和免疫反应的过程，并进一步构建了肽段从呈递到识别的三级特征模型。这样多组学、多维度和多方位的验证，最终目标是将其应用于新型疫苗开发和治疗过程中耐药监测。
新抗原三级结构特征预测模型的创建和验证，为临床应用奠定了基础。这一过程中，人工智能技术的支持也很好地定义了新抗原的三级特征，阐述新抗原产生、呈递和识别的全链条影响因素。这种整合的预测模型不仅可以用于临床治疗的前瞻性研究，还可以促进不同学科的合作，以更好地推动肿瘤免疫治疗的发展。
新抗原疫苗的研发
随后，王洁教授介绍了目前进行中的两项新抗原mRNA疫苗研究，已经入组了数十名患者。这些疫苗是针对患者个体进行个性化刺激的新生抗原，通过MHC分子将新抗原提呈至T淋巴细胞，激发并扩增特异性T细胞的抗肿瘤免疫反应。这种方法不仅可以激活体内已经存在的抗肿瘤免疫反应，还可以进一步增强免疫反应的广泛性，降低肿瘤发生免疫逃逸的机会。
临床前研究和研究者发起的临床试验显示，新抗原疫苗能够抑制肿瘤的复发和转移。例如，在一项针对肝癌的研究中，通过射频消融后使用LK101新抗原疫苗，观察到患者肝癌复发和转移的显著抑制效果。这一研究不仅在临床前体内外研究中得到了验证，还在I期临床试验中展示了良好的初步疗效。
挑战与展望
王洁教授强调，新抗原疫苗研究面临的主要挑战包括肿瘤的抑制性问题、新抗原在治疗过程中的动态变化以及预测模型的准确性。肿瘤在治疗过程中不断变化，新抗原的呈递和识别也会受到影响。此外，不同类型疫苗平台的交互也是一个重要挑战。例如，多肽、细胞、DNA、RNA和病毒等平台各有优势和劣势，需要根据具体疫苗选择合适的平台。
未来，新抗原疫苗在肿瘤免疫治疗中的前景非常广阔。它不仅可以用于晚期患者的维持治疗，还在早期患者的治疗中显示出巨大潜力。通过多因素联合策略和深入解析肿瘤微环境的变化，我们可以进一步提升疫苗的个性化治疗效果。此外，研究还将探索在不同治疗阶段和肿瘤类型中的最佳应用方式，以实现免疫治疗的精准化和个性化。
王洁教授总结道，通过不断的探索和创新，肿瘤治疗将逐步向慢性病管理模式发展，提高患者的生存率和生活质量。未来的研究需要更多的跨学科合作和前瞻性临床试验，以推动免疫治疗技术的不断进步和临床应用的广泛普及。
讨论环节
主题报告后的讨论环节，大会主持苏春霞教授高度评价了王洁教授的报告内容以及团队工作，并邀请王教授与线上的专家学者就新抗原疫苗在肺癌等不同瘤种中的临床应用以及可及性等问题展开了深入探讨。期待未来能有更多关于新抗原方面的个体户免疫治疗研究进展，为癌症患者治疗带来“新希望”。
本次“Fighting lung cancer online forum”四周年庆典活动得到了大量专家的踊跃支持，在此特别感谢广大同道的积极参与！（滑动可见专家名单，排名不分先后）
四年相伴共成长，感谢同行向未来！
1. 孙士勇-Atlanta-肺癌靶向治疗
2. 苏春霞-上海市肺科医院-肺癌生物标志物
3. 陶永光-基础肿瘤学-中南大学肿瘤研所（湖南长沙）
4. 陈淑珍-北京-医科院-肿瘤药理
5. 范松青-中南大学湘雅二医院，病理（湖南长沙）
6. 唐惠儒-复旦代谢组学 上海
7. 吴芳-肺癌精准诊疗-中南大学湘雅二医院 （湖南长沙）
8. 沈瑛-肿瘤药理 -中国上海
9. 闻丹忆-肿瘤药理药效 精准医疗-上海
10. 柳柏林-LSUHSC 肿瘤信号传导 New Orleans
11. 储天晴-上海交大胸科医院 -肺癌的精准治疗-中国上海
12. 褚倩-武汉同济医院 -肺癌精准诊疗
13. 张莉-武汉同济医院 -肺癌靶向治疗与放疗-武汉
14. 王慧娟-河南省肿瘤医院 肺癌临床-郑州
15. 陈果-中国药科大学
16. 王启鸣-郑州大学附属肿瘤医院-肺癌精准诊疗
17. 江秉华-郑州大学 肿瘤信号传导和表观遗传
18. 闫小龙-唐都医院胸外科 肺癌围手术期治疗与表观遗传
19. 陆金健-肿瘤药理-中国澳门大学-中国澳门
20. 臧洪婧-肺癌病理诊断-湖南长沙（中南大学湘雅二医院）
21. 沈键锋-交大医学院九院_肿瘤免疫
22. 刘超愿-湘雅二医院-肺癌精准治疗-湖南长沙
23. 张涛-兰州大学第一医院 转录调控-甘肃兰州
24. 李晓燕-天坛医院-肺癌 中国北京市
25. 陈湘琦-肺癌临床-福建福州（福医大附属协和医院）
26. 郭卉-西安交大二附院-肺癌-陕西西安
27. 刘学文-中南大学湘雅三医院-肺癌 -湖南长沙
28. 田建辉-上海中医药大学附属上海市中医医院-上海市静安区
29. 杨宏钧-DiaCarta-诊断-CA
30. 王永生-南京鼓楼医院 肺癌耐药 江苏南京
31. 陆元志-暨南大学-临床病理/分子病理/肺癌耐药，广东广州市
32. 张建民-UToledo-信号传导与肿瘤微环境-OH
33. 申鹏-南方医院 -肺癌临床-广州
34. 张鹏-上海肺科胸外科 -肺癌临床-上海
35. 许川-四川人民医院肿瘤 -肺癌-成都
36. 陈锦飞
37. 刘喆-北京胸科医院 肺癌临床 北京
38. 谈小超-Tulane 大学-肺癌-New Orleans
39. 陈万涛-上海交大医学院九院 -肿瘤精准诊疗
40. 陈明伟-肺癌早期诊断与耐药-西安交大一附院-陕西西安
41. 刘相国-山东大学-肿瘤细胞-山东青岛
42. 马芳-肺癌综合治疗-中南大学湘雅二医院-湖南长沙
43. 彭敏-武汉大学人民医院肺癌精准诊疗-武汉
44. 符立梧
45. 李斌-兰州大学第二医院胸外科，肺癌病因学及转化研究
46. 苏飞-兰州大学第一医院肿瘤内科，肺癌靶向耐药 ，甘肃兰州
47. 阳甜-西安交大一附院 肺癌-陕西西安
48. 陈雪萍-重庆医科大学附属第一医院 肺癌分子诊断
49. 刘海鹏-上海市肺科医院 肺癌基础 上海
50. 董文-海南省肿瘤医院呼吸内科， 肺部肿瘤，海南海口
51. 徐崇锐-广东省人民医院肺内科，肺癌，广东广州
52. 张永昌-湖南省肿瘤医院，肺癌，湖南长沙
53. 王成弟-四川大学华西医院
54. 任徽-西安交大一附院 陕西西安
55. 徐嵩-天津医科大学总医院 肺癌临床外科 天津
56. 陈晓辉-福建省肿瘤医院胸外科，福建福州
57. 钟殿胜-天津医科大学总医院肿瘤科 天津
58. 桑清湘Qing-Xiang Amy Sang, Florida State University, Chemistry and Biochemistry, Tallahassee, Florida
59. 沈强-LSUHSC-New Orleans肿瘤预防肿瘤药物
60. Youping Deng-UHM, Bioinformatics ，Hawaii
61. 吴二喜-贝勒医学院 肿瘤药学 德州
62. 魏雷-RPCCC,癌症基因组学/生物信息，Buffalo
63. 王炳成-Case Western-RTK in Metastasis
64. 郭惠琴-首都医科大学肿瘤学系/胸外科/肺癌精准综合诊疗体系的优化
65. 庄莉-云南省肿瘤医院肺癌综合治疗 昆明
66. 王玉艳=北京肿瘤医院 肺癌分子靶向 治疗
67. 赛特生物-林平 Peter Lin CTC 研究 江苏泰州，San Diego
68. 赵翌-大连医科大学附属第一医院 肺癌靶向治疗 大连
69. 黄岩-中山肿瘤（肺癌）
70. 滕勇-Emory Uni_ 肿瘤机制与转化 Atlanta
71. 程超-中山大学附属第一医院 肺外科
72. 王玉波-重庆大学附属江津医院
73. 蘇文媚-广东医科大学附属医院肿瘤医院
74. 陈宝安-东南大学附属中大医院 血液肿瘤科
75. 樊红-东南大学医学院,肿瘤遗传
76. 张熠-苏州大学药学院 肿瘤药理
77. 季红斌-中国科学院上海生化细胞所
78. 陈勇彬-中国科学院昆明动物所，肿瘤信号转导
79. 任胜祥-上海市肺科医院肿瘤科
80. 陈华林-广东医科大学附属医院肺肿瘤
81. 朱长斌-肺癌微环境与免疫治疗标志物，上海
82. 何勇-大坪医院-TKⅠ耐药
83. 罗时文-（南昌大学）
84. 邬麟-湖南省肿瘤医院-肺癌内科临床 湖南长沙
85. 李斌-湘雅医院肿瘤科肺癌脑膜转移临床 湖南长沙
86. 李媛-复旦肿瘤-胸部病理
87. 林根-福建省肿瘤医院+肺癌
88. 王永生-华西医院肿瘤中心
89. 李海昌-俄亥俄州立大学 肿瘤信号机制，及耐药性。
90. 乔慧-兰州大学第一医院-肺癌临床
91. 俞婷婷-新疆医科大学附属肿瘤医院- 肺癌-临床转化
92. 陈静-南京中医药大学 肺癌
93. 王雪融-南京医科大学 肺癌
94. 滕勇-Emory University
95. 蒙凌华-中国科学院上海药物所-抗癌药物
96. 石斌-比邻星创投-投资
97. 李铮-中国西北大学功能糖组学实验室
98. 孙建国-重庆新桥
99. 张昊-徐州医科大学 肺癌临床
100. 季成-苏大附一院 肺癌临床
101. 沈汉明-中国澳门大学-基础
102. 周光飚-中国医学科学院肿瘤医院
103. 胡泽平-清华药学院
104. 肖智雄-四川大学-肺癌耐药
105. 周龙恩-强生亚太转化医学研究中心
106. 刘莉-UT Southwestern
107. 左占杰-武警北京总队医院胸外科，肿瘤中西医融合治疗
108. 董文-海南省肿瘤医院，肺癌
109. 姜战胜-天津市肿瘤医院
110. 李卫-UTHSC-药物化学
111. 张晓菊-郑州大学人民医院，早期肺癌
112. 潘频华-湘雅医院
113. 郑大勇-南方医科大学-肝癌免疫
114. 郝静山-东大学齐鲁医院 肺癌临床
115. 付雷-临床肿瘤放射治疗（临床）-山东第一医科大学附属肿瘤医院
116. 尹荣-江苏省肿瘤医院 肺癌
117. 邹畅-深圳人民肿瘤微环境与耐药
118. 夏承来-佛山妇幼-肿瘤药理
119. 胡泽平-清华药学院
（排名不分先后）
在本次“Fighting Lung Cancer Online Forum”活动中，王洁教授详尽介绍了新抗原研究领域的最新进展，分享了团队在新抗原三级结构特征预测模型和mRNA疫苗研究方面取得的成果，并和参会的线上专家们热烈讨论了新抗原在免疫治疗中的应用。期待未来活动带来更多丰富内容，助力肿瘤领域的交流与融合。
审阅丨同济大学附属上海市肺科医院 苏春霞
编辑丨中国医学论坛报 胡岳
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