胡国清   同济医院  撰稿

摘要

人滋养层细胞表面抗原 2（Trop2）在多种实体瘤中高度表达，与肿瘤的不良预后相关。Trop2 抗体偶联药物（ADC）通过特异性靶向 Trop2 将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞，在多种实体瘤中显示出一定的疗效。本文将对 Trop2 ADC 的临床研究进展进行综述，为 Trop2 ADC 的进一步研究和临床应用提供参考。

关键词

Trop2；抗体偶联药物；临床研究

一、引言

抗体偶联药物（ADC）是由靶向特异性抗原的单克隆抗体通过连接子与细胞毒性小分子药物偶联而成，能在肿瘤部位递送和释放其有效载荷 “细胞毒性药物”。与传统化疗相比，ADC 具有低毒、高效、精准等优势，成为目前实体瘤药物开发中的热门。人滋养细胞表面糖蛋白抗原 2（Trop2）是一种细胞表面糖蛋白，在非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌、结直肠癌等多种实体瘤中高表达，已成为潜在的治疗靶点。本文将对 Trop2 ADC 的临床研究进展进行综述。

二、Trop2 ADC 概述

2.1 Trop2 简介

Trop2 全称为人滋养细胞表面糖蛋白抗原 2，是一种细胞表面糖蛋白，由 TACSTD2 基因编码。Trop2 蛋白含有一个 274 - 氨基酸的细胞外表皮生长因子样重复部分，具有三个结构域，即富含半胱氨酸结构域、甲状腺球蛋白 1 型结构域和缺乏半胱氨酸结构域。它能够与多种细胞调节因子相互作用，如胰岛素样生长因子 1、紧密连接蛋白 - 1、紧密连接蛋白 - 7、细胞周期蛋白 D1 和蛋白激酶 C 等。此外，多种转录因子也与 TACSTD2 基因密切相互作用，包括肝细胞核因子 4α（HNF4α）、TP63/TP53、威尔姆斯瘤 1（WT1）、红系白血病病毒癌基因同源物（ERG）、肝细胞核因子 1α（HNF1α/TCF - 1）和叉头框蛋白 P3（FOXP3）等。Trop2 最初在滋养层细胞（胎盘）和胎儿组织（如肺）中被发现有表达，随后在皮肤、子宫颈、食管和扁桃体隐窝的正常复层鳞状上皮中也有表达。然而，许多正常组织缺乏或仅显示低水平的 Trop2 蛋白表达，如结肠、肾脏、肝脏、肺、前列腺和乳腺等。与之相反，在多种实体癌中，Trop2 呈现异常高表达，包括在正常对应组织中低表达 Trop2 的癌症，如结直肠癌、肾癌、肺癌和乳腺癌等。Trop2 在肿瘤进展中发挥作用，因为它与传统上与癌症发生和进展相关的几个关键分子通路存在积极相互作用，高 Trop2 表达通常预示着不良预后。

2.2 Trop2 ADC 结构及作用机制

Trop2 ADC 主要由三部分组成：Trop2 靶向抗体、细胞毒素和连接子。Trop2 靶向抗体可以特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的 Trop2 蛋白，通过内吞作用将 ADC 携带进入癌细胞内部。一旦进入癌细胞，连接子在特定条件下发生裂解，释放出细胞毒素，从而发挥杀伤癌细胞的作用。连接子不仅可以稳定 ADC 的结构，还能控制细胞毒素的释放速率，以最大程度地发挥 ADC 的治疗效果。

三、Trop2 ADC 临床研究进展

3.1 在肺癌中的研究

3.1.1 德达博妥单抗（Dato - Dxd）

Tropion - Lung01 研究评估了 Dato - Dxd 治疗经治晚期 NSCLC 的疗效和安全性。结果显示，中位无进展生存（mPFS）为 4.4 个月，与多西他赛相比具有统计学显著的 PFS 改善，尤其是非鳞癌（NSq）患者获益明显，NSq 亚组的相对进展风险降低了 37%，客观缓解率（ORR）提高了一倍以上。但该研究中，中位总生存（mOS）未达到研究终点。II 期单臂 Tropion - Lung05 研究评估了 Dato - Dxd 在≥1 线靶向治疗和含铂化疗治疗进展的驱动基因异常（AGA）晚期 / 转移性 NSCLC 患者中的疗效及安全性，结果再次验证 AGA 患者是 Dato - Dxd 的优势人群。此外，Tropion - Lung02 研究显示 Dato - Dxd 联合 PD - 1 单抗帕博利珠单抗治疗驱动基因阴性晚期 NSCLC 初现抗肿瘤活性。

3.1.2 戈沙妥珠单抗（Immu - 132/SG）

在 III 期 EVOKE - 01 研究中，戈沙妥珠单抗单药治疗经治晚期 NSCLC 未达到主要研究终点 OS。然而亚组分析显示，免疫治疗无应答患者从戈沙妥珠单抗中获益更明显。另外，EVOKE - 02 研究发现 SG 联合帕博利珠单抗和卡铂一线治疗转移性 NSCLC 有良好疗效，但三药联合方案的不良事件（AE）需关注。

3.1.3 芦康沙妥珠单抗（SKB264）

II 期研究显示，芦康沙妥珠单抗治疗经治晚期 NSCLC 获益明显，尤其是 EGFR 突变人群疗效突出，且用于经治晚期 NSCLC 安全可控。首个评估芦康沙妥珠单抗联合 KL - A167（PD - L1 单抗）一线治疗驱动基因阴性晚期 NSCLC 的 II 期临床研究发现，无论患者 PD - L1 的表达水平、组织学类型是非鳞癌或鳞癌，均观察到临床获益，且整体安全性可管理。

3.1.4 新型 Trop2 ADC 药物

新型 Trop2 ADC 药物 SHR - A1921 也在 NSCLC 后线治疗进行探索。2024 ESMO 发布的 I 期临床研究结果显示，SHR - A1921 在重度治疗的 NSCLC 患者中显现初步疗效和可控的安全性。总体来看，Dato - Dxd 和戈沙妥珠单抗这两种 Trop2 ADC 均在 NSCLC III 期研究中未取得 OS 显著获益，PFS 未转化为 OS 获益的原因引起临床更多的思考。目前研究发现，Trop2 ADC 在非鳞、免疫治疗不应答、EGFR 突变耐药人群中似乎有更好的疗效，且相关研究正在从晚期向早期围手术期探索。

3.2 在乳腺癌中的研究

Sacituzumab Govitecan（SG）是最早获批的 Trop2 ADC，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗转移性三阴性乳腺癌（2020 年）。多项研究表明，SG 在三阴性乳腺癌患者中显示出较好的疗效。在一些晚期三阴性乳腺癌患者中，使用 SG 治疗后，患者的客观缓解率得到提升，疾病进展得到一定程度的控制。而且在部分对传统化疗耐药的患者中，SG 也展现出了一定的治疗活性。同时，相关研究还在探索 SG 在早期乳腺癌辅助治疗以及与其他药物联合治疗乳腺癌的可能性，期望进一步提高乳腺癌的治疗效果。

3.3 在其他实体瘤中的研究

在结直肠癌方面，部分临床试验正在评估 Trop2 ADC 的疗效。初步结果显示，对于一些晚期结直肠癌患者，Trop2 ADC 治疗能够使部分患者的肿瘤缩小，病情得到稳定。在胰腺癌中，由于胰腺癌恶性程度高、预后差，现有的治疗手段有限，Trop2 ADC 也成为研究热点之一。虽然目前整体数据有限，但已有研究显示出 Trop2 ADC 在胰腺癌治疗中的潜在价值，为胰腺癌患者带来了新的希望。此外，在膀胱癌、子宫内膜癌等其他实体瘤中，Trop2 ADC 的临床研究也在逐步开展，有望为这些肿瘤的治疗提供新的选择。

四、Trop2 ADC 面临的挑战

4.1 生物标志物筛选问题

目前缺乏精准有效的生物标志物来筛选出能够从 Trop2 ADC 治疗中显著获益的患者群体。虽然有研究提示 Trop2 的表达水平可能与疗效相关，但并非所有高表达 Trop2 的患者都能从治疗中获得良好效果，这表明可能还存在其他影响疗效的生物标志物有待发现。例如，2024 WCLC 的一项研究显示通过定量连续评分（QCS）计算的 Trop2 标准化膜比例（NMR）可预测 Dato - Dxd 的临床疗效，与 Trop2 QCS - NMR - 相比，Trop2 QCS - NMR + 患者接受 Dato - Dxd 的 ORR 更高，PFS 更长，但该方法仍需进一步验证和推广。

4.2 耐药问题

ADC 潜在耐药机制复杂，受到包括分子结构、作用机制和细胞环境在内的多种因素影响。在临床治疗过程中，部分患者在初始使用 Trop2 ADC 治疗有效后，会逐渐出现耐药现象，导致治疗失败。II 期 ICARUS - Lung01 研究通过连续组织活检和生物标志物分析来预测 Dato - Dxd 用于经治晚期 NSCLC 的治疗结果，却没有发现任何变异与 Dato - Dxd 耐药性具有相关性，这进一步说明耐药机制研究的困难和复杂性。

4.3 安全性问题

ADC 药物的毒性特征（类型、发生率和严重程度）与多种因素有关，包括细胞毒性载荷、连接子的稳定性、抗体的靶点毒性或脱靶毒性、抗体 Fc 段与免疫细胞结合后的免疫激活以及患者因素（如器官功能、合并症、基因组多态性、种族等）。在临床应用中，Trop2 ADC 可能会引发一些不良反应，如血液学毒性、胃肠道反应、肝肾功能损害等，这在一定程度上限制了药物的使用剂量和治疗效果。例如在一些联合治疗方案中，不良反应的发生率可能会更高，如何优化 ADC 安全性，平衡疗效与安全性成为临床面临的重要问题。

五、Trop2 ADC 未来展望

5.1 生物标志物探索

未来需要深入开展生物标志物的研究工作，通过多组学技术，如基因组学、转录组学、蛋白质组学等，全面分析肿瘤细胞和患者的特征，寻找与 Trop2 ADC 疗效及耐药相关的生物标志物。这将有助于更精准地筛选患者，实现个体化治疗，提高治疗效果，减少不必要的治疗和不良反应。

5.2 联合治疗模式新探索

进一步探索 ADC 联合治疗模式具有重要意义。目前在肺癌领域，ADC 已与肺癌的多种标准治疗进行联合治疗模式探索，包括手术、化疗、放疗、靶向、抗血管治疗、免疫治疗等。未来，需要更多大规模、高质量的临床试验来验证不同联合治疗方案的疗效和安全性，尤其是 ADC 与免疫检查点抑制剂联合的模式，有望通过激活机体免疫系统和直接杀伤肿瘤细胞的双重作用机制，进一步提升肿瘤治疗效果。

5.3 耐药机制深入研究

深入探究 Trop2 ADC 的耐药机制是克服耐药问题的关键。一方面可以通过建立更多的耐药细胞模型和动物模型，模拟临床耐药情况，从分子、细胞和整体水平研究耐药发生的过程和机制；另一方面，可以利用单细胞测序等先进技术，分析肿瘤细胞在治疗过程中的异质性变化，寻找耐药相关的关键分子和信号通路，为开发克服耐药的策略提供理论依据。

5.4 优化安全性管理

优化 ADC 安全性可从多个方面开展探索。在临床剂量优化方面，通过药代动力学和药效学研究，确定每个患者的最佳用药剂量和给药方案，以提高疗效同时降低不良反应。在 ADC 药物结构优化方面，研发更稳定、高效且低毒的连接子和细胞毒性载荷，减少脱靶效应和不良反应的发生。通过药物基因组学分析易发生 AE 的人群，提前进行风险评估和干预。此外，利用可穿戴生物传感器等现代设备加强毒副作用监测，实现对患者实时、精准的安全管理。

六、结论

Trop2 ADC 作为一种新型的肿瘤治疗药物，在多种实体瘤的临床研究中显示出了一定的疗效，为肿瘤患者带来了新的治疗希望。然而，目前 Trop2 ADC 仍面临着生物标志物筛选、耐药、安全性等诸多挑战。未来需要进一步深入研究，通过探索精准的生物标志物、优化联合治疗模式、深入解析耐药机制以及加强安全性管理等措施，不断完善 Trop2 ADC 的临床应用，提高肿瘤治疗的效果和患者的生存质量，使其在肿瘤治疗领域发挥更大的作用。

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