壹生资讯-呋喹替尼有望助力晚期肠癌患者抗血管生成治疗全程管理

您已通过HCP身份认证和信息审核

(

呋喹替尼有望助力晚期肠癌患者抗血管生成治疗全程管理

2023-09-22作者：Kangn资讯

在晚期结直肠癌（CRC）的靶向治疗历史中，抗血管生成治疗占据着一席之地，自贝伐珠单抗于2004年获批应用于CRC后，便开启了CRC抗血管治疗新时代。尽管如此，在结直肠癌患者生存逐渐延长的当下，CRC后线治疗仍缺乏安全有效的治疗方案，寻找更为有效的后线治疗药物成为临床亟待解决的难题。相较于以往的大分子单抗，包括呋喹替尼在内的小分子TKI具有药物半衰期短、耐药风险较低等特点，并在FRESCO、FRESCO-2等研究中证实了其在晚期CRC后线治疗的有效性与安全性，为患者提供了更多选择。

血管生成对于肿瘤发生发展至关重要，抗血管生成药物推陈出新

血管生成在肿瘤生长中处于关键地位，其中血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤血管生成的关键介导因子^[1]。因此，持续抑制VEGF进而抑制血管生成，对于抑制肿瘤生长和转移有着非常重要的意义。

抗血管生成药物主要包括贝伐珠单抗等大分子和呋喹替尼等小分子TKI，二者作用机制也不尽相同。贝伐珠单抗的主要靶点是VEGF-A，间接作用于胞外，通过阻断VEGF的配体与受体结合从而达到抗血管生成作用^[2]，半衰期长达20天；小分子TKI呋喹替尼直接作用于胞内，高选择性抑制VEGFR-1/2/3，在抗肿瘤的同时减少脱靶毒性，耐药风险较低，半衰期也仅为35.2-48.5小时。在临床前研究中，呋喹替尼表现出良好的药代动力学特性，包括吸收快、口服生物利用度高、组织分布合理、药物相互作用风险低^[3]。呋喹替尼通过抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成抑制肿瘤血管生成，发挥抑制肿瘤生长的作用。

不同抗血管生成药物通过不同的方式阻断VEGF信号通路

抗血管生成药物在mCRC治疗中地位显著，后线治疗方案遭遇瓶颈

基于现有的循证医学证据，无论RAS基因状态突变与否，抗血管生成在MSS型晚期CRC的治疗中都发挥着关键作用。晚期CRC的一线治疗中，与传统单纯化疗方案相比，化疗联合抗血管生成治疗能够显著延长mCRC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），有望为患者带来生存获益^[4]。

贝伐珠单抗跨线治疗可为mCRC患者带来一定的OS和PFS获益^[5]，然而这种获益随着治疗线数的增加有逐步缩短的趋势^[5-7]。SUNLIGHT研究^[8]中TAS-102联合贝伐珠单抗，在既往使用过贝伐珠单抗的患者中死亡风险下降比例大幅缩减至28%，患者获益显著下降。同样可以观察到，贝伐珠单抗联合卡培他滨在贝伐珠单抗经治患者中的中位OS仅为8.2个月^[9]，相较既往未接受过贝伐珠单抗缩短4个月。

贝伐珠单抗经治患者中，贝伐珠单抗+TAS-102/卡培他滨获益下降

作为第一个获批mCRC后线治疗适应症的抗血管生成小分子TKI，瑞戈非尼CORRECT研究在100%接受过贝伐珠单抗治疗的人群中mOS仅较安慰剂延长1.4个月，mPFS仅较安慰剂延长0.2个月^[10]，在延续抗血管生成为患者带来的持续获益方面也不尽如人意。

FRESCO系列研究奠定呋喹替尼mCRC三线抗血管治疗地位

由李进教授和秦叔逵教授共同牵头的FRESCO研究是全国大型多中心随机双盲III期临床试验，纳入28家临床中心的416例受试者，均为二线及以上标准化疗失败的mCRC患者，其中30%的患者既往接受过抗VEGF治疗。研究结果显示，呋喹替尼将mCRC患者的中位PFS延长至了3.71个月，复发风险降低74%；PFS亚组分析显示，无论是贝伐珠单抗经治人群还是从未接受过贝伐珠单抗治疗的人群，呋喹替尼都能带给mCRC患者生存获益^[12]。在这项研究中，呋喹替尼展现了良好的疗效，为mCRC三线治疗带来了新的选择。

FRESCO研究显示呋喹替尼为患者带来OS和PFS获益^[12]

基于FRESCO研究在中国人群中获得的临床研究结果，呋喹替尼继续拓展在全球患者人群中的临床研究。FRESCO-2研究纳入了美国、日本、欧洲等14个国家地区150个临床研究中心的691例mCRC患者，研究入组人群相较FRESCO研究患者的线数更加靠后，入组患者接受三线以上治疗的比例达72.3%，既往接受抗VEGF治疗的患者占到了96.6%，基本所有入组患者均接受过贝伐珠单抗治疗。研究结果显示，入组患者的mOS为7.4个月，死亡风险下降34%；mPFS达到了3.7个月，与FRESCO研究的3.71个月接近，疾病进展风险较安慰剂降低68%；充分展示了即便前线接受过贝伐珠单抗的充分治疗，呋喹替尼仍旧能为广大mCRC患者后线治疗带来生存获益，展现了呋喹替尼更多场合的应用前景。

FRESCO-2研究中呋喹替尼显著延长患者OS与PFS^[13]

安全性方面，呋喹替尼的药理学特性决定了其临床上较好的耐受性。在FRESCO研究的安全性亚组分析中，既往抗VEGF治疗并未明显增加呋喹替尼严重高血压和蛋白尿的发生率，证明在呋喹替尼的治疗过程中，患者能够保持良好的耐受性和依从性^[15]。

质量调整的无症状或毒性生存时间（Q-TWiST）将肿瘤疗效指标与生活质量指标有机结合，可以更全面地评价药物的临床获益。FRESCO研究的Q-TWiST分析显示，呋喹替尼质量调整的Q-TWiST较安慰剂组显著延长2.23个月。亚组分析显示，呋喹替尼在既往接受抗VEGF治疗的mCRC患者中，Q-TWiST较安慰剂组延长1.95个月^[16]。换言之，呋喹替尼能够给患者带来有质量的生存时间，而不是简单的生存期延长。

呋喹替尼延长患者Q-TWiST ^[16]

小结

基于上述疗效数据和良好的耐受性，目前，呋喹替尼已被2023版《CSCO结直肠癌诊疗指南》以1A类证据I级推荐作为三线治疗的标准方案^[17]。同时，由于呋喹替尼对于晚期结直肠癌合并肝转移患者的疗效及安全性，也被写入《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2023）》，作为第二次进展的不可切除结直肠癌肝转移患者治疗推荐^[18]。

整体来看，抗血管生成药物在mCRC治疗中有着重要地位。研究数据表明^[12-13]，呋喹替尼作为高选择性的肿瘤血管生成抑制剂，无论既往是否接受抗VEGF治疗，均有望为患者带来获益，且在既往研究中并未明显增加严重高血压和蛋白尿等不良事件的发生率，带来有质量的生存获益，从而有望延续前线抗血管生成的疗效，助力晚期CRC患者全程管理。

参考文献

[1] Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5)646-74.

[2] 刘星洲,等.医学综述, 2017,23(15):2972-2977.

[3] 孙利英,等.肿瘤防治研究, 2021,48(12):1135-1142.

[4] Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004 Jun 3;350(23):2335-42.

[5] Arnold D, et al. 2012 ASCO. Abstract CRA3503.

[6] Masi G, et al. Ann Oncol. 2015 Apr;26(4):724-30.

[7] Pfeiffer P,et al. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):412-420.

[8] Tabernero J, el al.2023 ASCO-GI abstract 4.

[9] Bang YH, et al. Sci Rep. 2021 Mar 29;11(1):7118.

[10] Grothey A, et al. Lancet. 2013;381:303-312.

[11] Li J, et al. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):619-29.

[12] Li J, et al. JAMA. 2018 Jun 26;319(24):2486-2496.

[13] Dasari A, et al. ESMO 2022. Presentation LBA25.

[14] Grothey A, et al. Lancet. 2013 Jan 26;381(9863):303-12.

[15] Ruihua Xu, et al. 2018 ASCO #3537.

[16] Bai Y, et al. 2018 ASCO Abstract 3544.

[17] 《CSCO结直肠癌诊疗指南》2023版

[18] 《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2023）》

200 评论

知情同意书

呋喹替尼有望助力晚期肠癌患者抗血管生成治疗全程管理

热门资讯

关于我们

中国医学论坛报微信矩阵

助力乡村振兴帮扶行动

友情链接