慢性肾脏病（CKD）是世界范围内严重威胁人类健康的疾病，经流行病学调查，2017年全球CKD平均患病率为9.1％,较1990年增加了29％,其中近六分之一CKD患者在中国，我国患病总人数高达1.32亿¹。肾性贫血是CKD的常见并发症，在总发病人数中非透析患者发病率达51.5%，其中CKD5期患者发病率超过90%，进入透析的CKD患者贫血发生率高达98.2%，且血液透析患者合并贫血的比例更高²。与此同时，肾性贫血是促进肾功能恶化，导致心、脑血管疾病发生率和病死率增加的重要危险因素，由于老年人的生理和免疫等各项机能随着年龄的原因都会出现一定程度的退化，再加上老年患者普遍具有心肺等方面的基础疾病，这导致了老年人群患CKD的风险大大提升³。

CKD患者常伴有慢性炎症状态，炎症因子等刺激铁调素生成增加，以及肾清除率的降低都会导致铁调素水平升高，铁调素作为宿主为抵抗病原体而精心设计的防御系统，最终却抑制铁在肠道的吸收和铁从网状内皮系统到循环的动员，引起功能性缺铁。除此之外，炎症还会抑制红系细胞产生和红细胞生成素(erythropoietin，EPO)的活性，加重CKD患者的肾性贫血。传统认为EPO生成不足、铁缺乏等是CKD贫血发病的主要原因。随着研究的不断深入，发现CKD贫血发病会受EPO绝对与相对不足、铁缺乏/铁代谢紊乱、失血、红细胞存活时间缩短、炎症状态、HIF通路反馈调节受损、感染、潜在的血液系统疾病、甲状旁腺功能亢进症、溶血、营养不足等多种因素影响⁴。

既往CKD肾性贫血治疗方案主要是外源性注射红细胞生成刺激剂(ESAs)和铁剂。随着两者在临床中的广泛应用，极大地改善了CKD患者贫血治疗的效果，但仍然有5%～10%的患者不能达到预期治疗效果⁵。有研究表明，老年患者ESAs治疗反应率仅54%，炎症、铁缺乏、合并用药、副作用等因素会导致老年患者ESAs治疗反应低⁶。由于慢性炎症患者常常会患有EPO耐受，这就需要一个较高的ESAs用药剂量才能将血红蛋白浓度维持在正常范围内。但是ESAs的剂量过高会对表达EPO受体的其他细胞类型产生非靶向效应，这就增加了ESAs的毒性风险。另一方面，ESAs还会导致EPO瞬时受体电位通道5(transient receptor potential cation channel subfamily C member 5，TRPC5)功能增加以及平滑肌细胞的加速增殖，这会导致增高血压和心血管不良事件风险的增加，因此，患有此类基础疾病的老年患者应谨慎使用⁷。铁剂治疗作为另一种传统治疗方法，分为口服和静脉滴注两种给药方式。口服铁剂服用方便，安全性较高，但是慢性炎症患者体内的铁调素升高会影响口服铁剂的吸收，对治疗效果影响较大。而静脉铁剂则有可能会加重炎症反应，对全身其他器官造成损伤。对于一些铁蛋白浓度较高的患者来说，铁剂治疗会对其本身造成较大的负荷，因此这类患者不适用于此种疗法⁶。为了解决铁过载、全身毒性等问题，铁转运蛋白靶向治疗等新的治疗手段正在研发中。

随着近年来肾脏病贫血领域新型治疗药物的不断出现，以脯氨酰羟化酶(PHD)为靶点的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF－PHI)逐渐用于CKD患者的临床治疗之中。有基础研究发现⁸，HIF-PHI类药物一方面可上调促红细胞生成素受体(EPO-r)和内源性EPO的产生，促进与铁代谢相关蛋白的表达，促进红细胞的生成。另一方面可上调DMT1和DcytB，同时降低铁调素水平，增加铁的吸收。最终达到帮助改善老年CKD贫血患者生活质量的目的。与以往ESAs仅调控EPO通路机制不同，HIF-PHI类药物同时上调对铁代谢至关重要的HIF依赖基因并降低铁调素水平，促进铁利用，疗效不受炎症状态影响，这在普遍患有基础病的老年CKD贫血患者具有独特的治疗优势。目前有多种HIF-PHI类药物正处于研发中，但有关HIF-PHI类药物的长期安全性仍是值得我们关注的问题。在权衡益处和风险时，必须考虑应用这类药物时高钾血症等不良事件可能会更频繁发生，未来还需要更大规模、更长随访时间的临床研究来提供更长期安全性的证据。