每年10月初，科学界人士和寻常百姓都饶有兴趣关注谁获得诺贝尔大奖？今年的生理学或医学诺奖——落在了痛觉和触觉机理的研究。

“想象在一个夏天的早晨，你赤脚走在田野间。你可以感受到太阳的温暖、晨露的冰凉、夏天的微风徐徐，以及脚下青草的触感。”诺奖官网不无诗意地提醒大众的关注。

有五种感官的认识至少可以追溯到亚里士多德。但事实并非如此。其中四种感官是显而易见的，哪怕只是因为它们都与特定的器官有关：眼睛的视觉、耳朵的听觉、舌头的味觉和鼻子的嗅觉。但是第五种经典感觉，触觉，分布在身体的整个表面，尽管它集中在指尖。

今年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了发现这两种感觉——痛觉（温度）和触觉（机械刺激）的分子机制的人。获奖者是两位美国科学家：戴维·朱利叶斯(David Julius)和阿德姆·帕塔普蒂安(Ardem Patapoutian) 。诺贝尔奖的官网显示：David Julius，1955年11月4日出生于美国纽约，现为加利福尼亚大学旧金山分校的生理学教授；Ardem Patapoutian，1967年出生于黎巴嫩贝鲁特，现为圣地亚哥斯克利普斯研究所的研究员。

2021年的诺贝尔奖单项奖金为1000万瑞典克朗（约合人民币740.9万元）。

在人们理解感官与环境之间复杂的相互作用时，存在着关键的缺失环节。两位科学家的研究不仅解释了外界的这些热、冷和触摸如何在人类的神经系统中启动信号，还可被用于开发各种疾病的治疗方法，包括慢性疼痛。诺贝尔委员会秘书长Thomas Perlmann在宣布获奖者时说：“这真的解开了大自然的一个秘密。这实际上对我们的生存至关重要，所以这是一个非常重要和深刻的发现。” 

辣椒，蔬菜中最有激情和热情的角色。朱利叶斯博士最先利用某些化学物质模仿不同温度（如辣椒的热辣感和薄荷的清凉感）。在20世纪90年代末开始的研究中选择的工具是辣椒素。这是从辣椒中提取的一种活性成分，可用来识别皮肤神经末梢上对热做出反应的感应器。由于化学巧合（当时的假设和现在的已知），辣椒素与人体的一种热受体蛋白发生反应，从而刺激该蛋白。

朱利叶斯博士开始研究这种蛋白质是什么。为了做到这一点，他制造了数以百万计的遗传物质片段，用于已知的热感受器细胞中活跃的蛋白质。然后，他将这些片段导入其他细胞，以促使它们制造相关的蛋白质片段。实验完成后，他测试了转基因细胞对辣椒素的敏感性。诱导辣椒素敏感性的片段原来是一种蛋白质的一部分，现在称为TRPV1。这是归属于离子通道的一类蛋白质。

离子通道是什么？我们之所以对不同的刺激有不同的反应，正是依赖于神经细胞膜上的离子通道，这些通道的开和闭，影响着细胞内外离子的进出，进而影响细胞膜电位。这种膜电位变化达到一定水平，就将诱发神经冲动，最终在大脑皮层产生“感觉”。

正如预测的那样，TRPV1是第一个温度敏感性离子通道。当温度上升到43°C以上时，通道打开，允许钙离子和钠离子通过。这种化学信号刺激神经冲动，告诉大脑温度的变化。

进一步发现，TRPV1通道也可被炎症反应中产生的高浓度质子和化学物质（如辣椒素）激活，为在受损和炎症组织中所观察到的疼痛超敏反应提供了分子基础。TRPV1通道作为一个分子感受器将温度的感受和炎症信号的感受整合起来。热感，无论是辛辣的辣椒带来的灼热感或烫嘴咖啡造成的烧灼感，均由同一感受器编码。 

朱利叶斯随后进行的基因实验表明，对于缺乏TRPV1的突变型小鼠，其热敏感性降低，并且炎性和癌性疼痛明显减轻。科学家们又发现了至少8个对冷热有反应的TRP通道。其中一些记录热量，一些记录寒冷，而Trpv1是几种之一。朱利叶斯和帕塔普蒂安各自独立地使用薄荷醇识别出TRPM8——一种能被寒冷激活的受体。

重庆大坪医院高血压内分泌科主任祝之明教授和他的研究团队找到了TRP通道调控代谢性血管病的作用及机制。他们的研究证明，长期食用辣椒素，可作用于脂肪组织，可以激活瞬时受体电位通道中的“辣椒素受体”（香草醛受体），抑制脂肪合成。这一系列的研究，部分解释了嗜辣人群高血压、冠心病、肥胖发病率相对较低的原因，为膳食因子防治重大慢性病提供了科学依据。祝之明教授研究团队的创新性成果“辣椒素能有效改善血管功能及降低血压”，荣获2014年度国家自然科学二等奖。    

长久以来，触觉一直给人一种不真实的感觉。其他感觉，比如视觉和味觉，都相对好理解。科学家推测：在触觉、本体感觉和听觉中，某种蛋白质可能既是作机械力的传感器，又充当离子通道。为此，帕塔普蒂安博士接着研究了触觉。

机械力受体的研究极其困难，一是需要找到合适的刺激方式，二是很难记录产生的微弱电流。研究过程中，帕塔普蒂安寻找到一种可在实验室培养皿中生长的机械敏感细胞系（胶质瘤细胞系）细胞，这些细胞通过产生电信号来响应轻触带来的压力变化。

在此研究期间，分子生物学取得了进展，使帕塔普蒂安能够研究全蛋白基因。他鉴定了 72 种在机械敏感细胞系中表达的蛋白质，看起来像潜在的接触敏感离子通道。

帕塔普蒂安和他的同事Bertrand Coste制定了一个研究计划。他们从一种小鼠细胞入手，用移液管轻轻戳一下这种细胞，该细胞系会发出可测量的电信号。然后，候选基因被RNAi技术一个接一个地敲除，转染的细胞被移液管轻戳以确定机械力是否产生了电流。如果这个细胞无法继续感应机械力，那么被敲除的蛋白就是我们要找的蛋白。对此，Coste非常自信。 

然而实验几乎花了一年的时间。前71次戳刺没有任何效果。2009年年底，Coste终于有了发现——他用移液管戳刺一批细胞，它们丝毫没有反应。这是第72个寻找的蛋白质。该基因的沉默使细胞对微量移液器的戳刺不敏感。

“那真是非常美好的一天。”目前在法国国家研究所（CNRS）工作的Coste回忆说。他和帕塔普蒂安将这个小鼠基因以希腊语中表示压力的词 (í; píesi) 命名为 Piezo1。在自然界中，piezo1并不存在于感觉神经元中，而是存在于膀胱等器官中，在这些器官中，压力敏感性非常重要。他们很快又发现了Piezo2，它确实存在于神经末梢，与小鼠感觉神经元和皮肤细胞的触觉存在直接联系。正是这一点负责触觉和本体感觉。在进一步的工作中，Piezo1 和 Piezo2 通道已被证明可以调节其他重要的生理过程，包括血压、呼吸和膀胱控制。

Piezo1由2500多个氨基酸组成，重达300KD，它共穿越细胞膜38次，几乎是破纪录的存在（作为对比参考，哺乳动物体内蛋白质通常包含近500个氨基酸）。看到这样的研究结果，研究人员都惊呆了。这种机械敏感通道如何感应力？它们如何打开和关闭？

在某些动物中，三个叶片状蛋白质共同组成Piezo1通道。研究人员迄今仅能研究被分离出来的Piezo蛋白，这些蛋白已经与细胞膜分离且处于闭合状态。如果能拍摄Piezo在细胞膜中处于打开状态的图片，应将有助于科研人员了解其秘密。Patapoutian说，那些机械传感蛋白的作用可能比我们想象的多得多，“我们所知道的不过是皮毛。”

伦敦国王学院神经发育障碍医学研究中心主任Oscar Marin表示，这些发现启发了“整个药理学领域”，研究人员已经在努力开发针对他们确定的受体的药物。“治疗疼痛的新疗法可能会率先出现，但如果科学家能够找到减轻血管和其他器官压力的方法，那么了解人体如何检测压力变化，最终可能会研发出治疗心脏病的新药。”

辣椒素受体TRPV1的发现，证实了辣不是一种味觉，而是一种痛觉。随后，“辣椒镇痛”的奥秘浮出水面。2009年，疼痛研究者们为慢性神经痛患者研发出了一种辣椒素浓度非常高的贴剂，里面含有8%的辣椒素，浓度是最原始的辣椒素膏的100多倍，疗效也比以前的药膏更好了。研究者还发现，TRPV1对炎症过程中产生的化学物质非常敏感，这也有助于未来解决癌症疼痛和其他疾病的治疗。

现有研究发现， PIEZO1在人体心血管系统中显著表达，而PIEZO2是人类“本体感觉”的关键分子，“本体感觉”让我们感知自己的身体在空间中的位置，对于一个人的站立、行走甚至在黑暗中做各种动作都有着重要的作用。尽管动脉压力感受器反射这个概念在80多年前就开始被描述，但此前人们对“血压变化如何转化为神经传导的电信号”这个问题始终是“摸不着”头脑。PIEZO蛋白的发现也给高血压患者带来了福音——压力感受器反射功能障碍的患者，通常会出现体位性低血压。

最近还有研究把TRPA1称为“咳嗽的开关”：研究人员利用香烟烟雾中的丙烯醛等物质进行试验，发现无论老鼠还是志愿者，吸入这些物质后都会咳嗽，且吸入量越大，咳嗽越厉害。但如果用药物抑制体内的TRPA1受体，他们的咳嗽程度就会明显减轻。