来源：中华消化外科杂志

摘要：

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）作为新发的急性呼吸道传染病，已呈全球大流行趋势。COVID-19临床表现复杂多样，除肺是主要受损靶器官外，肝脏亦是重要的受累器官之一。COVID-19合并肝功能异常可见于病程的各个阶段，需要重视肝脏缺血缺氧再灌注损伤、药物性肝损伤等因素导致的肝功能异常。仔细甄别病因并进行精准管理，是降低COVD-19肝损伤发生率、病死率与缩短住院时间的关键。有必要进一步加强COVID-19合并肝损伤的病理生理机制、治疗措施和预后的研究。

新型冠状病毒肺炎（2019 coronavirus disease, COVID-19）是由新发现的2019新型冠状病毒（2019 novel coronavirus，2019-nCOV）感染引起的急性呼吸道传染病，同时可累及肝脏、心血管、肾脏、血液、神经等多系统器官^[1,2,3,4]。COVID-19传染性强，临床表现复杂多样，以呼吸系统病变为主要特征，而肝脏是重要的肺外受累器官之一^[1]，临床常见不同程度的肝功能异常^[2]。目前COVID-19的发病机制尚不清楚，重视COVID-19合并肝功能异常的病因分析与管理，对于降低COVID-19重型、危重型患者病死率，缩短住院时间具有十分重要的意义。

一、加强COVID-19合并肝功能异常的流行病学研究

肝功能异常可见于COVID-19病程的各个阶段，主要表现为丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、总胆红素（total bilirubin，TBil）、白蛋白、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）异常^[5]。COVID-19重型患者的肝功能异常发生率更高。

Guan等^[6]在1 099例COVID-19病例中发现，AST、ALT、LDH、TBil异常分别占20.1%、19.9%、9.8%、39.0%。

Huang等^[7]在41例COVID-19患者中发现AST、LDH异常比例分别为37%、73%，而在COVID-19危重型患者中AST、LDH异常比例可高达62%与92%，并伴有低白蛋白血症。

Chen等^[8]的最新研究结果显示，99例住院COVID-19患者中，98%伴有低白蛋白血症，76%伴LDH升高，AST、ALT、TBil异常比例分别高达35%、28%和18%。

Yang等^[9]对52例重症监护病房COVID-19患者病情分析发现，约29%的患者出现肝功能异常。

刘川等^[10]在32例COVID-19患者中发现轻型或普通型亚组的ALT和AST异常比例分别为21.00%、3.60%，重型或危重型亚组ALT和AST异常比例分别为75.00%、25.00%。

姚娜等^[11]在40例COVID-19患者中发现22例（55%）在病程中发生肝损害，并与危重症密切相关。

汪姝惠等^[12]发现在333例COVID-19住院患者中有39.6%出现肝功能异常，重症监护病房患者肝功能异常比例可达45.6%。

近期来自曹彬团队发表的调查数据显示，COVID-19合并肝功能异常比例在死亡患者中更高^[13]。

上述研究数据存在一定差异，可能与样本量和患者偏倚有关，但总体上COVID-19合并肝功能异常发生率较为普遍，尤其是在重型、危重型患者中更为常见，但确切发生率仍有待今后更大样本量的研究证实。

需要指出的是，上述研究大部分是以肝脏生物化学异常，即大于正常值上限(upper limit of normal，ULN）为主，缺乏严格的肝损伤定义，因此对于进一步分析病因存在一定的局限性。近期中国医师协会消化医师分会、中华医学会肝病学分会联合制定的《新型冠状病毒肺炎合并肝脏损伤的预防及诊疗方案》，对COVID-19合并肝脏损伤提出了明确的定义：在COVID-19发生、发展和治疗过程中出现的肝脏相关生物化学检查明显异常，即ALT或AST水平≥3×ULN，或TBil水平≥2×ULN，无论既往是否有肝脏基础疾病^[14]。同时该诊疗方案也对COVID-19合并肝损伤的临床表现类型进行了分类，这将有助于统一标准指导COVID-19合并肝损伤的临床研究，以便尽快明确COVID-19合并肝损伤的临床特点和类型，并指导治疗。

二、仔细甄别COVID-19合并肝损伤的病因

1．明确2019-nCOV是否直接介导肝损伤：

有限的临床病理研究显示COVID-19患者肝脏体积增大；胆囊高度充盈；肝细胞变性、灶状坏死伴中性粒细胞浸润，肝血窦充血，汇管区可见淋巴细胞和单核细胞浸润，微血栓形成^[1]。这些病理改变为2019-nCOV介导肝损伤提供了证据。2019-nCOV的功能受体血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme 2, ACE2）除广泛分布于肺、肾脏、心脏、回肠等组织外，还可在胆管上皮细胞特异表达^{[15,16,17,18]}，提示病毒可能直接导致肝损伤。但是COVID-19患者病理检查并未见胆管上皮的明显损伤，肝脏中亦未发现病毒包涵体，且反映胆管损伤的LDH、谷氨酰转肽酶水平升高并不显著^[19]。因此，目前阶段2019-nCOV是否直接介导肝损伤，以及病毒的靶细胞是肝细胞、胆管上皮细胞还是肝窦内皮细胞，尚需要更多的临床病理结果证实。如果肝损伤发生在感染的早期阶段，排除基础疾病和药物的影响，则需要考虑病毒直接导致肝损伤的可能。

2．重视肝脏缺血缺氧再灌注损伤：

重型和危重型COVID-19患者常有低氧血症、低血压、消化道丢失液体导致的脱水、电解质酸碱平衡紊乱、心功能不全等，提示在缺氧、休克条件下肝细胞内氧剥夺、脂质聚集、糖原消耗与三磷酸腺苷耗竭，活性氧及其过氧化产物聚积等，均可快速导致肝细胞死亡，并通过启动和激活多种促炎因子的释放来诱发和加剧肝损伤^[5,14,20]。临床多表现为ALT、LDH水平的快速、显著升高，常在纠正低氧与休克后明显改善。因此，肝脏缺血缺氧再灌注损伤应该在COVID-19合并肝损伤中起重要作用。

3．及时判断是否存在多器官功能衰竭：

2019-nCOV不仅导致肺、肝脏损伤，还可侵犯其他组织和器官，如心脏、肾脏、肌肉、肠道等，已发现COVID-19患者出现ALT、AST、TBil等肝功能指标升高时，需要结合LDH、肌酸激酶、肌钙蛋白Ⅰ、肌酐等其他组织损伤标志物和临床表现进行综合判断，尤其是重症和危重症阶段出现肝功能指标异常，常提示有进展为多器官功能衰竭的可能^[5,14]。

4．随时监测基础肝病有无复发或恶化：

2%~11%的COVID-19患者具有肝脏基础疾病^[20]，由于免疫功能紊乱，以及激素等免疫抑制剂的应用，可能导致原有肝脏基础疾病的复发或恶化。如慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎患者在使用糖皮质激素、免疫抑制剂或生物制剂前，应注意评估患者的肝炎病毒载量，必要时进行相应的抗病毒治疗。已进行抗病毒治疗的慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎患者，感染2019-nCOV应尽量避免选择与肝脏基础疾病治疗药物有相互作用的药物，以免影响疗效或增加药物不良反应，并密切监测肝功能与肝炎病毒载量，随时调整治疗方案。

5．高度警惕药物性肝损伤：

治疗COVID-19的抗病毒药物，如洛匹那韦利托那韦、利巴韦林、磷酸氯喹、阿比多尔等均有导致肝损伤的风险，尤其是重型、危重型COVID-19患者常伴有脂肪肝、心血管疾病或糖尿病等基础代谢性疾病，部分患者合并细菌感染。在使用可能导致肝损伤的抗病毒药物和抗生素时，应动态监测COVID-19患者的肝功能，有助于早预防、早发现、早诊断。并尽量选择肝毒性小的抗病毒药物或抗生素，不建议同时应用3种及以上抗病毒药物。在使用抗病毒药物和抗生素过程中，一旦发生肝损伤应根据损伤程度调整药物剂量或停药，并参考《药物性肝损伤诊治指南》进行诊治^[21]。

发热是COVID-19患者主要症状，在病程中需尽量避免或谨慎使用含对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸钠等非甾体抗炎药，防止此类药物导致的肝损伤^[5,14,20]。

中医药作为重要的治疗手段，在COVID-19的防治中发挥了重要作用，但在处方用药时应避免使用有肝毒性的中药，同时密切监测中药可能引起的肝损伤^[22]。

三、规范COVID-19合并肝损伤的治疗

COVID-19合并肝损伤首要是针对原发病COVID-19进行治疗，并根据组织缺血缺氧程度、其他器官损伤分级，给予综合治疗。如合并轻度肝损伤，应以对症治疗和监测肝功能为主，及时给予氧疗；对于伴有低氧血症、休克的急性肝损伤患者，首先要考虑肝脏缺血缺氧再灌注损伤所致，应加强循环和呼吸支持，快速纠正低氧血症和休克，提供高级氧疗和（或）通气支持；对于药物性肝损伤，则应注意药物减量或停止使用；出现急性肝衰竭的患者，在明确肝损伤病因基础上可参照相应的指南或共识意见进行规范治疗^[14,21,23]。在药物选择上尽量选用成分相对清楚、作用机制相对明确、质量控制规范且可靠的抗炎、保肝、利胆、退黄类药物，如甘草酸制剂、双环醇、多烯磷脂酰胆碱、S-腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等^[21,23,24]。但其种类不宜过多（一般不超过2种），并严格掌握适应证和禁忌证^[14,21,24]。乳果糖、利福昔明则可用于COVID-19合并急性肝衰竭、肝性脑病的患者^[23]。

四、展望

COVID-19的全球流行给人类社会带来重大公共卫生安全威胁，COVID-19合并肝损伤不仅延长重型、危重型患者的住院时间，还影响患者的预后，提高病死率。但目前对于COVID-19合并肝损伤，无论是病因、发病机制、病理特征，还是易感人群、临床特征，以及对长期预后的影响都尚未阐明，需要进一步开展设计良好的基础与临床研究；同时如何建立规范的诊疗体系，来预防和治疗COVID-19合并肝损伤，并降低肝损伤的发生率和重型、危重型患者的病死率，仍然需要积极探索，并与多学科协作攻关。

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

引用本文: 杨玲, 谢渭芬. 重视新型冠状病毒肺炎合并肝功能异常的病因分析与管理 [J/OL] . 中华消化杂志,2020,40 (2020-03-27).. DOI: 10.3760/cma.j.cn311367-20200317-00152.[网络预发表].

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