据统计，全球约有慢性乙型肝炎(CHB)患者2.92亿人[1]，我国目前HBV携带者约8600万人，CHB患者约3200万人[2]。对CHB患者肝纤维化正确的分期与预测, 同时予以及时有效的治疗可控制CHB患者肝纤维化的发展，甚至可以逆转肝纤维化水平，从而延长CHB患者生存期、改善生活质量。目前对于肝纤维化诊断金标准仍为肝活检，肝活检属于有创操作，并发症较多，存在取样误差，无法实行动态性检测。通过影像学及血清学检查可实现对CHB患者肝纤维化水平动态检测。但血清学检查易受肝脏炎症因素影响，对于肝纤维化早期预测能力有限，且诊断可靠性低于弹性成像，而弹性成像也受制于CHB患者皮下脂肪厚度、肋间隙狭窄、腹水等因素影响，无法完全取代肝活检[3]。近年来，血清学联合弹性成像检查为CHB肝纤维化诊疗提供了新思路，二者联合使用显著提高了对CHB患者肝纤维化诊断的准确性，其进展对CHB患者的精准诊疗有着重要意义[4]。本文总结近年来血清学联合影像学在CHB患者中的应用进展，为早期诊断CHB患者肝纤维化程度提供参考依据。

1.   FibroScan联合血清学

瞬时弹性成像检测仪FibroScan(FS)最早应用于评估丙型肝炎患者肝纤维化程度，在相关研究中取得了良好诊断效能。近年来FS逐步应用于评估CHB患者肝纤维化水平，一项基于FS的Meta分析[5]显示，FS诊断CHB肝纤维化具有较高的准确性，诊断肝纤维化F≥2、≥3及4期的受试者工作特征曲线下面积(AUC)分别为0.88、0.91、0.93，灵敏度分别为0.80、0.81、0.86，特异度分别为0.82、0.86、0.85。但FS检测准确性易受进食、肋间隙狭窄、静脉压力、肥胖等因素影响[6]。目前FS联合血清学检查较单一方式提高了CHB患者肝纤维化的诊断准确性、灵敏度、特异度，联合诊断后准确性均高于85%[7-13]，详见表 1。FS不仅对CHB患者肝纤维化具有较好的诊断能力，同时对于CHB合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)所致纤维化具有同样的诊断准确性。一项研究[14]表明，FS联合非酒精性脂肪性肝病纤维化评分或FIB-4可明显提高CHB合并NAFLD肝纤维化分期诊断准确性、灵敏度与特异度, 减少单一检测方法可能产生的假阳性、假阴性率。同时FS联合血清学检测对CHB肝硬化的预后也具有良好的预测能力，赵丛林等[15]研究表明，FS联合中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio, NLR)、血浆血小板分布宽度(platelet distribution width, PDW)，可明显提高CHB患者肝硬化预后预测效果，其联合诊断准确性为88%，高于FS(80%)、NLR(72%)、PDW(78%)单一检测。上述研究表明，FS联合各血清学检测在CHB患者肝纤维化、CHB合并NAFLD及CHB肝硬化预后研究具有良好的应用前景。

2.   FibroTouch(FT)联合血清学

FT为国产肝脏瞬时弹性成像检测仪，通过测定肝脏硬度值(liver stiffness measurement，LSM)评估肝纤维化程度，因其通过二维图像精准定位肝脏测量区域，可减少肥胖、大血管、占位对肝脏LSM的影响[16]。研究[17]表明，FT检测CHB患者LSM组内相关系数为0.90，高于NAFLD等其他肝病，具有良好的准确性与稳定性。FT与各血清学诊断方法对比显示[18]，FT-LSM诊断肝纤维化S≥2、S≥3、S=4期准确性均明显高于APRI、FIB-4、S指数、Forns指数、PRP指数、FIB-5。另一项研究[4]也支持其观点，但上述两种诊断方式易受采样误差、胆汁淤积、进食、腹水等因素影响，不足以取代肝活检, 故未来应关注如何避免上述因素所带来的误差，从而提升其准确性。一项研究[19]为提高无创肝纤维化诊断效能，采用FT联合衰减拟合系数(attenuation fitting coefficient，AFC)评估CHB患者肝纤维化程度，其诊断早期肝纤维化F1期、F2期的效能较FT、AFC有显著提高(97% vs 70%、97% vs 86%)。俞冲等[20]的研究显示，FT联合APRI、FIB-4在肝纤维化≥2期时，AUC明显高于FT(0.79)、APRI(0.65)、FIB-4(0.65)。另1组145例CHB患者的研究[21]中，FT+HA联合诊断CHB肝纤维化S≥2、S≥3、S＝4期效能均有不同程度的升高，且均大于90%。通过上述研究，可认为FT联合多种肝纤维化血清学指标诊断CHB患者肝纤维化分期具有良好的效能和重复性，提高了CHB患者病情动态检测的依从性，减少了有创检查引起的并发症或不适感。

3.   声辐射力脉冲弹性成像(acoustic radiation force pulse elastography，ARFI)联合血清学检查

不同于FT通过探头外部震动产生剪切波，ARFI是由超声脉冲产生声波测定组织硬度，因而受肥胖、腹水等因素影响较小，是一种无创可靠的CHB肝纤维化诊断方法。但有文献[22]认为其对肝纤维化晚期诊断准确性能力有限，未来期待相关的前瞻性研究用以验证其可靠性。ARFI联合血清学检查对CHB患者肝纤维化程度的诊断成为近年研究热点，一项前瞻性研究[23]表明，对病毒载量较高，ALT轻度升高非肝硬化的CHB患者，ARFI联合FIB-4、APRI可使一部分患者免于肝活检。高明茹等[24]研究显示，ARFI联合FS诊断CHB肝纤维化S≥1、≥2期灵敏度及特异度明显优于其单独诊断。另一研究[25]同样提示ARFI联合FS、APRI在肝纤维化S≥2、S4期时准确性明显高于ARFI(85%、89%)、APRI(74%、81%)、FS(78%、89%)。ARFI联合FI(Forns’ index)诊断CHB患者肝纤维化的研究[26]显示，肝纤维化S≥2期时, AUC高于FS联合FI(0.76)，显著提高进展期肝纤维化诊断效能及准确性。因此ARFI联合血清学检查可减少CHB患者肝纤维化肝活检的机率，并提高无创诊断效能与准确率。

4.剪切波弹性成像(shear wave elastography，SWE)联合血清学检查

SWE分为点剪切波弹性成像(point shear-wave elastography，pSWE)与二维剪切波弹性成像(two-dimensional shear-wave elastography，2D-SWE)二者均由ARFI技术发展而来，具有实时成像的优势，避免了非目标结构组织(血管、结节)、伪影、腹水因素的影响，可获得更精确的LSM[27]。2D-SWE较pSWE有更宽泛的兴趣区域，且具备可调节的能力，同时2D-SWE扫描重复性优于pSWE, 有更广泛的应用[28]。一项临床荟萃分析显示，2D-SWE对CHB患者显著肝纤维化、严重肝纤维化、肝硬化三期诊断的准确性分别为91%、93%、96%，优于瞬时弹性成像(transient elastography，TE)[29]。另一研究[30]表明，2D-SWE对于CHB肝纤维化分期诊断准确性明显优于APRI、FIB-4、King’s score、FI四项血清纤维化模型，其诊断肝纤维化F≥2、≥3、F4期时AUC均高于0.95。Osman等[31]的研究与上述研究结果一致，且SWE对肥胖或腹水的患者操作失败率明显低于TE(1.9% vs 7%)。但SWE测量的LSM准确性易受肝炎、转氨酶、肝纤维化分期影响[32]，为了提高SWE测量准确性、灵敏度、特异度，减少SWE测量误差，有研究者开始尝试将SWE与血清学检查联合诊断CHB患者肝纤维化分期。

一项关于338例CHB患者的研究[33]发现，SWE联合HA的准确性为88%，灵敏度为95%，特异度为72%，SWE联合HA可进一步提升CHB肝纤维化诊断的准确率，其准确性优于单一的SWE或血清学检查。亦有对SWE联合APRI在CHB患者肝纤维化F≥2、F4期的研究[34]发现，准确性分别为85%、96%，灵敏度及特异度分别为88%、100%；70%、90%，同时可使16.9%的CHB患者避免行肝活检。上述研究结果均提示SWE联合血清学检查有助于提高诊断CHB患者肝纤维化分期的准确性，其可使一部分CHB患者避免肝活检有创操作，并提高重复动态检测接受度，具备良好的临床应用发展前景。但联合诊断的准确性都未高于90%，所以不能完全替代肝活检。

5. 实时组织超声弹性成像(real-time elastography，RTE)

目前RTE广泛应用于乳腺、甲状腺、前列腺等疾病诊断中。因RTE不易受炎症、腹水、肥胖等因素影响[35]，近年来RTE逐渐应用于CHB肝纤维化的诊断。有研究[36]发现RTE对于CHB肝纤维化诊断准确性、灵敏度优于血清学检查，RTE与APRI诊断准确性在显著肝纤维化和早期肝硬化分别为87%、61%；92%、76%。一项关于210例CHB患者的研究[37]表明，RTE与FS对CHB肝纤维化具有相似的诊断价值, 在肝纤维化F2、F3期准确性分别为89%、90%；88%、87%。由于RTE对CHB肝纤维化S1、S2期不能准确区分，有文献[38]表明可将RTE联合超声造影，弥补RTE的不足，二者联合对CHB患者S1~S4期诊断准确性均高于90%，对指导临床治疗决策有着更高的可信度。另一项研究[39]表明，RTE联合GGT对CHB患者肝硬化分期具有良好的预测价值，其诊断准确性为93%，灵敏度及特异度分别为95%、80%。RTE作为新颖的弹性成像技术，其联合血清学对CHB患者肝纤维化诊断检查的研究文献报道较少，未来还需行相关前瞻性研究证明其可行性。

6. 磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography，MRE)

MRE是一种新型的弹性成像技术，因MRE可提供全部肝脏的体积硬度图，所以不受肥胖、腹水等因素的影响，比其他弹性成像技术具有更大的测量优势，易获得更为全面精确的LSM值，且准确性明显高于血清学检查和其他弹性成像检查[40]。目前临床中常用的MRE技术为二维梯度回波(two-dimensional gradient recalled echo，2D-GRE)，但因2D-GRE可能会受肝铁过载影响，且一部分CHB患者无法进行屏气配合，故具有一定的应用局限。而三维自旋回波平面成像(three-dimensional spin-echo echo planar imaging，3D-SE-ERI MRE)解决了其部分局限性，并具有比2D-GRM更为可靠的诊断优势[41]。一项前瞻性研究[42]显示，2D-GRE与3D-SE-ERI MRE对CHB肝纤维化诊断均具有良好的准确性，其诊断肝纤维化分期的准确性分别为≥F1(94%、95%)、≥F2(97%、97%)、≥F3(95%、97%)、F4(99%、97%)。对于通过2D-GRE诊断较为困难、肝铁过载、无法配合屏气的CHB患者，3D-SE-ERI MRE可作为其补充诊断。由于MRE诊疗费用较高，且不具有TE检测方便、快捷的优势，目前不作为CHB患者常规检查，但随着MRE技术的发展，对于其他技术诊断困难且存在明显肝活检禁忌证的CHB患者，该技术有望提供更为精准、便捷、可靠的诊断方式。同时可进一步探索其联合血清学诊断CHB肝纤维化的准确性。

7.   展望与小结

目前，对CHB患者肝纤维化的无创诊断主要包括血清生物标志物及LSM，二者均具有动态可重复检测优点，然而血清生物标志物不属于肝脏特异标志物，易受年龄、炎症因素影响出现假阳性。LSM也受进食、腹水、肥胖、铁过载等因素影响，难以明确肝纤维化分期重叠区域[43]。由于单一方法不能完全反应肝纤维化分期，因此二者联合可使CHB患者肝纤维化分期诊断效能得到提高，也可使一部分患者避免肝活检。随着医学技术的发展，近年来视觉弹性成像逐步应用于评估CHB患者肝纤维化中[44]，其较FS具有更稳定、准确、简捷的优势。同时亦有研究[45]发现肝纤维化评分与代谢组学分析存在一定关联，但上述新兴技术的临床研究较少，仍需通过大样本的前瞻性试验进一步验证其可行性及准确性。

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