疫苗安全牵动千家万户，特别是为幼儿注射的疫苗，更是执行最严的审批标准。中国对进口疫苗试实行批签发制度，每一批进口疫苗都必须经过严格审批。

撰稿｜舍　文

一座“翡翠之岛”与英国隔海相望，这里，是爱尔兰。

除了让人羡慕的生态环境，爱尔兰还拥有高素质的人口、丰厚的欧洲传统文化，以及建立在软件、电信、制药等现代工业基础上的发达经济。

人口只有400多万、富足而稳定的岛国上，一家制药工厂的流水线，每天源源不断地生产一种疫苗产品，这种疫苗最终到达165个国家，注射进不同肤色、不同民族的孩子和成人体内。

这支疫苗，就是世界上首个13价肺炎球菌多糖结合疫苗——全球制药巨头辉瑞旗下的沛儿13。

2013年至今，全世界已经有超过14亿剂次沛儿13疫苗被销售，全球每年超过一亿剂次的接种量，印证着世界各地的普通人对这支疫苗的绝对信任。

一支疫苗走过怎样的历程才能来到孩子们身边？一支疫苗，为何能获得来自专业界和家长们的称赞和信任？故事要从头说起。

自 2010 年以来，辉瑞与全球疫苗联盟 (GAVI)合作，向联盟提供超过 5 亿剂 沛儿 13 疫苗，每年让偏远贫穷地区的 2000 万儿童免遭肺炎球菌性疾病侵袭。

技术突破，解决缺陷

显微镜下，球状细菌彼此链接在一起——肺炎球菌看起来甚至有点萌萌哒。不过，它对幼儿实施伤害时，却是“心狠手辣”。

肺炎球菌是导致儿童重症肺炎的首要病原，而重症肺炎是导致5岁以下儿童死亡的重要原因之一。据WHO统计，每年全球约有880万5岁以下儿童死亡，其中约 47.6万死于肺炎球菌感染。肺炎球菌不仅会导致肺炎，还会引起脓毒血症和脑膜炎。在发展中国家，肺炎球菌脓毒血症和脑膜炎的病死率可高达50%，而脑膜炎幸存者中有24.7%因为神经系统后遗症而致残。

在肺炎球菌多糖结合疫苗出现之前，其他的肺炎疫苗在预防机制上存在缺陷，特别是在儿童的免疫应答上，不能获得很好的效果。

老的疫苗产品，原理是用肺炎球菌的荚膜多糖的多糖抗原，来激发人体内的免疫应答。这样的免疫应答机制有一个前提，就是人体内已经有了自己的“战斗储备”。但孩子出生6个月以后，自己的免疫系统还没有成熟。这个时候，单纯的多糖疫苗并不能激发有效的免疫应答，疫苗起不到预防疾病的作用。2岁后，人的免疫系统逐渐发育，有了基本的储备，才能对多糖抗原产生有效的应答。

科学家一直在寻找一种“完美”疫苗，最大限度地调动孩子体内对肺炎球菌的免疫应答。1992年，“完美”疫苗的基石——多糖蛋白结合技术被研究出来，这个技术可以将荚膜多糖转变成T细胞依赖型抗原，并在2岁以下儿童中产生免疫记忆。

新疫苗用多糖加蛋白的结构，解决了婴儿免疫功能不成熟、无法对单纯多糖抗原产生免疫应答的问题。疫苗中的蛋白调动婴儿T辅助细胞，促进孩子体内免疫细胞的成熟，产生保护性抗体，并能形成免疫记忆。这样，疫苗可以赶在母亲的抗体完全消失之前，帮助孩子建立起自己的免疫能力，进而抵御肺炎球菌的侵袭。

基于这一技术，2000年，7价肺炎球菌多糖结合疫苗（沛儿?7）研发成功，7价肺炎球菌多糖结合疫苗在美国上市并被推荐用于婴幼儿的常规免疫，成为当时唯一可以为5岁以下儿童接种的肺炎球菌疫苗。产品获得了有“医药界诺贝尔奖”之称的盖伦奖以及美国化学学会的“化学界英雄奖”。

辉瑞公司位于爱尔兰的工厂。

2010年，7价肺炎球菌多糖结合疫苗的“升级版”—— 13价肺炎球菌多糖结合疫苗在美国获批上市。这款疫苗获得了美国、波兰、俄罗斯的盖伦奖。

不光是学术界给了沛儿13最高奖，政府和家长们对疫苗的认可，也让13价肺炎球菌多糖结合疫苗很快成为全世界的明星疫苗。全球125个国家免疫计划(NIP)纳入13价肺炎球菌结合疫苗，其中118个国家免疫计划(NIP)仅推荐13价肺炎球菌结合疫苗。目前，13价肺炎球菌多糖结合疫苗在165个国家使用，是世界上最广泛使用的肺炎球菌结合疫苗。

明星疫苗没有辜负大家的信任。在已经实现普遍接种13价肺炎球菌结合疫苗的国家，肺炎球菌性肺炎的发生大幅度地下降。美国，5岁以下儿童疫苗覆盖血清型肺炎球菌引发的肺炎发生率下降了93%；英格兰和威尔士，2岁以下疫苗覆盖血清型肺炎球菌引发的肺炎发生率下降了89%；法国的这一数据是84%，非洲冈比亚是82%。

疫苗研发，是一项耗费巨资，历时多年的“奢侈”工程。但如果一种疫苗可以换来全球孩子肺炎发病的显著减少，那么，这支疫苗就成功地实现了自己的价值。

减少细菌耐药，追加一重保护

除了减少肺炎球菌性疾病的发生，13价肺炎球菌多糖结合疫苗的大范围应用还降低了儿科临床耐药的发生。

肺炎球菌是一种细菌，提起细菌，人们首先想到的一定是对付细菌的抗生素。

1881年，近代微生物学奠基人路易·巴斯德（Louis Pasteur）和另一位生物学家G. M. Sternberg，分别在法国及美国患者痰液中分离出肺炎球菌。后来人们知道，这种细菌不仅仅会引起肺炎，还会感染人体的很多部位。比如，当肺炎球菌会进入血液，就会引起一些严重的侵袭性疾病，如脑膜炎、菌血症、菌血症性肺炎等。这些疾病，在没有抗生素的年代，都是致命的疾病。

1940年，人类发明的第一种抗生素——青霉素问世。抗生素的出现，对于医学来说有着划时代的意义，有了抗生素，常见的许多细菌性疾病，都能迎刃而解，肺炎球菌感染也可以得到很好的控制。不过，“好日子”没有持续太久。1967年，科学家分离出第一株对青霉素不敏感的肺炎球菌。肺炎球菌耐药现象的出现，让医药界警醒——不能永远依靠抗生素，疫苗的研发迫在眉睫，疫苗才是从根本上控制肺炎球菌感染的方法。

在美国，2010年上市13价肺炎球菌多糖结合疫苗后，5岁以下儿童对大环内酯类、头孢菌素类、四环素类和青霉素类耐药的AMR IPD年发病率分别减少了63%、81%、81%、83%；2岁以下儿童大环内酯耐药IPD发生率也下降65.7％。

接种疫苗后减少耐药的发生，是幼儿追加获得的一重保护，避免了孩子们陷入无药可用的危险境地。

生产一剂次需要2.5年

一支好疫苗，对生产环节的要求同样非常高。

爱尔兰的13价肺炎球菌多糖结合疫苗生产车间，看起来与其他制药车间并没有太大的不同，相似的外表下，工艺要求却迥异。疫苗可以说是生产工艺最复杂的生物制剂，疫苗的生产工艺要求，比普通药物生产更高。

辉瑞中国疫苗市场部负责人车艳博士介绍，每一剂次的13价肺炎球菌多糖结合疫苗需要400种原材料，历经580道生产步骤、678个质量测试，耗费2.5年生产时间才能进入市场，一共有1700名员工在生产到交付成品的整个过程中发挥重要作用。

疫苗研发中每一步都需要做严谨的验证。

为何需要如此长的周期？车艳详细地解释了沛儿13的生产过程：

第一步，多糖原材料提炼，要经历287个步骤、308次测试，耗时58天。

第二步，CRM197：白喉毒素无毒突变体，要经历31个步骤、40次测试，耗时30天。

第三步，原材料活化与结合，要经历243个步骤、326次测试，耗时46天。

第四步，制剂与分装，要经历10个步骤、23次测试，耗时56天。

第五步，说明书与包装制作，要经历10个步骤、2次测试，耗时10天。

工厂还要接受持续不断的检查。辉瑞爱尔兰工厂从2005年到2020年的15年间，接受监管机构的检查超过65次，平均每年接受监管机构到达生产场地的全面检5次。至今，疫苗产品保持“零缺陷”，生产无错率达到99.99966%。

车艳博士介绍，在保证质量的前提下，目前13价肺炎球菌多糖结合疫苗全球年产量超过一亿五千万剂次，完全可以满足包括中国市场在内的全球市场的供应。

实现疫苗的社会价值

2017年3月，沛儿13正式在中国上市，它是中国市场上第一个肺炎球菌疫苗产品。这款已经在一百多个国家成熟使用的疫苗，终于来到中国，让中国幼儿获得了全球同一水准的疫苗保护。上市3年，已经有超过233万中国宝宝，接种了13价肺炎球菌多糖结合疫苗。

中国儿童，也是受肺炎威胁最大的人群。2015年的统计数据显示，5岁以下儿童肺炎死亡人数最多的前15个国家中，中国排名第八位。我国5岁以下儿童感染肺炎球菌性疾病的人数位列全球第二，因此，降低肺炎球菌疾病发生率，不仅对每个家庭意义重大，对于《“健康中国2030”规划纲要》中2030年实现婴幼儿死亡率从8.1‰降到5‰，5岁以下儿童死亡率从10.7‰降到6‰的目标，也将发挥重要的作用。

正是因为疫苗对儿童肺炎预防的深远影响，沛儿13成为中国进口药品审评审批改革前，同类疫苗产品中最快批准的进口疫苗。从2009年向中国相关主管部门提交中国临床申请，到2016年10月获得上市批准——辉瑞公司按照当时中国对进口疫苗进入中国市场的要求，严格完成所有审批流程，来到中国孩子身边。

疫苗安全牵动千家万户，特别是为幼儿注射的疫苗，更是执行最严的审批标准。中国对进口疫苗实行批签发制度，每一批进口疫苗都必须经过严格审批。从第一批13价肺炎球菌多糖结合疫苗进口中国到2019年8月，辉瑞已经累计向主管部门提交8400多页文件，每批在中国上市的13价肺炎球菌多糖结合疫苗都经历了内外部的严格审核。

每人多花一分钟时间积极对家长进行疾病宣传教育和充分告知，也许就能多帮助 一名宝宝远离肺炎球菌性疾病。

车艳博士说，在中国，沛儿建立了充足的安全库存，而且保持每月进口，确保有效期最长，方便各地基层接种单位为孩子们接种。

疫苗是一种特殊药品，对储存和运输都提出了更高的要求。辉瑞执行业内最严冷链标准，用最先进的保温隔热材料和卡槽冰排组合的冷链运输方式，实现全程冷链控温，确保每支疫苗在储存和运输全程都处于2-8度的环境内。

疫苗上市后，辉瑞全面监测疫苗不良反应事件，评估疫苗可否继续接种，定期将这些信息提供报告给中国药检部门，与政府主管部门一起保障疫苗接种的安全和有效。

一支好疫苗，最珍贵品质是它的社会责任感。2019年10月24日在珠海举行的中华医学会第二十四次全国儿科学术大会上，辉瑞中国发起的“一分钟·护一生——携手抵御肺炎球菌性疾病”公益行动得到了全国各地儿科专家积极支持。

公益活动倡议，与儿童肺炎球菌感染相关的各个学科和医务工作者联动，每人多花一分钟时间积极对家长进行疾病宣传教育和充分告知，也许就能多帮助一名宝宝远离肺炎球菌性疾病。

疫苗是为了保护最脆弱的人群而诞生的，一支好疫苗，来之不易。

来源：新民周刊