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免疫检查点抑制剂(ICIs)改变了肿瘤患者的治疗策略,将恶性肿瘤的药物治疗向前推进了一大步。由于特殊人群常常被排除在临床试验之外,其应用ICIs的有效性和安全性数据仍非常缺乏。然而在临床实践中特殊人群难以回避,是目前肿瘤免疫治疗领域的热点问题。
2022年5月,《临床肿瘤学杂志》发表了中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会编写的《免疫检查点抑制剂特殊人群应用专家共识》。该共识基于中国特殊人群特征和既往已发表的数据,聚焦七大类特殊人群,取得了较为一致的意见,一共提出了十条专家共识。
据悉,这是国内外首部关于ICIs在特殊人群中应用的疗效和安全性的共识。
解放军第960医院(原济南军区总医院) 王宝成教授
山东第一医科大学第一附属医院 王俊教授
武汉大学人民医院 章必成教授
AIDs合并肿瘤的患者,是ICIs治疗的潜在人群,但需要警惕免疫相关不良反应(irAEs)发生,以及AIDs症状再现或加剧。在给予ICIs治疗之前,建议做好评估,并充分知情。
如果患者是神经系统AIDs,或者AIDs为中重度或处于活动期且免疫抑制剂不能控制或需要高剂量免疫抑制剂控制症状,则不推荐使用ICIs。在患者启动ICIs治疗之前,尽量把泼尼松的剂量降低到目标范围(<10 mg/日)。在接受ICIs治疗期间,需要密切监测irAEs和(或)AIDs加剧。
临床研究通常把AIDs排除在外,原因是:
①程序性死亡受体1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)在维持自身耐受中具有重要作用;②AIDs通常需要免疫抑制剂治疗,可能会影响ICIs疗效。
然而,ICIs治疗合并AIDs的肿瘤患者,显示出抗肿瘤的有效性。
与此同时,可能出现较高概率的irAEs,以及AIDs症状复燃或加剧。如果出现irAEs和(或)AIDs症状加剧,大部分患者的症状能够得到较好处理;60%~90%患者无AIDs症状或轻度加剧,不需要停止ICIs治疗及启动糖皮质激素治疗;少量患者可能出现原发病症状加剧,或出现新的irAEs,甚至危及生命。
乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)携带的恶性肿瘤患者并非ICIs临床应用的禁忌,部分研究显示,ICIs对病毒复制有抑制作用;结合患者感染史,建议治疗前进行 HBV/HCV/HIV血清学检查;对于乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性患者,需常规进行核苷类似物(NAs)预防治疗和动态检测HBV-DNA;对于既往感染[HBsAg阴性,乙型肝炎核心抗体(HBcAb)阳性]者,是否需要常规预防NAs以及检测HBV-DNA暂无定论,但可定期检测HBsAg;由于停药后的ICIs活性可能是多种多样的,预防性抗病毒治疗的时长难以确定,目前认为最好持续到ICIs停药后6个月。
由于HIV感染者特定肿瘤患者的绝对数相对较小,且被临床研究排除在外,相关PD⁃1/程序性死亡配体(PD-L1)抑制剂应用的剂量、毒性和可行性数据还需要积累经验和开展临床研究。
既往的结核(TB)病史、高龄以及糖皮质激素的应用可能导致TB的发生或复燃,应考虑进行结核感染T细胞斑点试验或结核菌素皮肤试验,在治疗过程中也可定期复查,特别是在应用免疫抑制剂治疗相关不良反应时;ICIs应用过程中发生TB的概率<2%,临床和影像学检查常常比较隐匿,经诊断后出现疑似TB感染的,建议进行结核感染T细胞斑点试验;对于已发生活动性TB者,需要停止ICIs治疗,同时严格按照指南/共识进行抗TB治疗直至临床痊愈。
已有较多研究表明,HBV/HCV感染人群罹患恶性肿瘤之后接受ICIs治疗不仅有效,而且安全。同时,ICIs不影响抗病毒药物对病毒的控制。在接受ICIs治疗之前或同时,HBV患者必须接受有效的抗病毒治疗,HCV患者也需要。
由于HIV携带者特定肿瘤患者的绝对数相对较小,且被临床研究排除在外,相关PD-1/PD-L1抑制剂应用的剂量、毒性和可行性数据还需要积累经验和开展临床研究。ICIs并非TB发生的危险因素,TB病史、高龄以及糖皮质激素应用可能导致TB发生或复燃。目前,国内外均有在ICIs治疗过程中TB激活或继发TB感染的报道,严重时可出现致死性播散性TB。
老年肿瘤患者(65~75岁)接受ICIs的有效性和安全性与年轻患者相当,但超过75岁的老年患者需要谨慎评估。
老年患者的irAEs发生频谱不同,且致死性irAEs发生率较高,建议在给予ICIs治疗前对其主要脏器功能、合并症、认知功能、营养状态、心理状态、社会支持及伴随用药等进行综合评估。
老年患者往往合并较多的基础疾病,随着年龄增加,主要脏器功能亦随之降低;老年患者具有特征性的免疫微环境,有可能会影响ICIs的疗效。
有多项研究表明,PD-1抑制剂显著延长了年轻组(<65岁)和老年组(≥65岁)患者的总生存(OS),然而在≥75岁的患者中,与化疗相比,免疫治疗组没有观察到显著延长的OS。
也有研究表明,在老年患者(年龄>75岁)中未观察到OS或irAEs差异,表明ICIs在这些患者中安全有效。因此,需要前瞻性研究来验证上述结果。
接受SOT的肿瘤患者,给予ICIs治疗可能会带来移植物排斥反应;接受HSCT的肿瘤患者,要特别关注移植物抗宿主反应(GVHD)发生的风险。若因病情必须接受ICIs治疗,建议在给予ICIs治疗之前做好评估,并充分知情。
ICIs可破坏免疫耐受,因此接受SOT的肿瘤患者在接受ICIs治疗之后,容易出现同种异体移植排斥反应或irAEs。
PD-1/PD-L1抑制剂比CTLA-4 抑制剂更容易出现排异反应,肝移植受者比其他器官受者更常见排斥反应。部分接受异基因造血干细胞移植的患者能从PD-1抑制剂治疗中获益,而不发生严重irAEs,其他患者则因移植物抗宿主反应出现严重毒性并导致死亡。
目前没有任何临床因素可以预测移植物排斥的风险,也还没有很好预防移植物排斥的策略。对SOT或HSCT的肿瘤患者使用ICIs非常具有挑战性。
接受ICIs治疗的TETs患者发生威胁生命irAEs的风险极高,尤其是胸腺瘤患者,因此,在使用ICIs治疗TETs时必须特别谨慎,通常情况下胸腺瘤患者不推荐使用ICIs。
在理论上,TETs患者可从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益。ICIs治疗TETs的最大挑战是潜在的、威胁生命的irAEs,尤其是胸腺瘤。
TETs患者发生严重irAEs原因尚不完全清楚,推测与免疫耐受性缺陷和自身免疫性T细胞的持续存在有关,尤其是未成熟的CD4+、CD8+ T细胞分化形成的自身免疫反应CD4+或CD8+ T细胞。
伴随使用抗生素和糖皮质激素(特定条件下,括免疫治疗前和免疫治疗后早期应用)可能会降低ICIs疗效,质子泵抑制剂(PPIs)具有潜在影响ICIs疗效的机制,但是现有临床研究结论存在差异,未来需要大样本、多中心临床研究进一步验证上述结论。
伴随用药主要包括使用抗生素、糖皮质激素和质子泵抑制剂等。
肠道菌群的多样性和分布丰度会影响ICIs疗效。长期使用抗生素会降低肠道菌群多样性,清除大多数免疫原性菌群,导致菌群失调。ICIs治疗过程中使用抗生素时间长的患者临床结局更差。
糖皮质激素通过抑制T细胞的脂肪酸代谢,影响低亲和力的记忆T细胞功能,在理论上从而降低免疫治疗的客观效和持续临床获益率。临床数据认为,激素如果用于控制症状(抗炎、脑水肿)、抗过敏、止吐和治疗irAEs,对免疫治疗结局无影响,短期使用激素也通常不会影响免疫治疗疗效,但长期使用激素者则是免疫治疗的劣势人群。
PPIs通过抑制胃酸分泌、增加胃内pH值和影响胃肠道微生物菌群分布(梭状菌和弯曲杆菌),增加肠道感染和腹泻风险,但接受ICIs治疗患者使用PPIs是否会影响疗效,目前多数研究结论不一致。
主要器官功能障碍不是免疫治疗的绝对禁忌,轻中度、器官功能稳定的患者是免疫治疗的潜在人群。临床医师应谨慎权衡疗效获益和治疗风险,做到治疗前全面评估及充分知情、治疗中密切监测、出现irAEs时及时处理。对于特殊患者建议联合多学科进行个性化处理。
对于体能状况评分(PS)≥2分患者,因其通常为老年、伴有其他合并症或器官功能障碍等,具有高度异质性和复杂性。PS=2分患者或许是ICIs治疗的潜在获益人群,但尚无高级别循证医学证据支持,建议结合患者治疗目标,权衡利弊,谨慎使用;对PS≥3分者,不推荐给予ICIs治疗。
其中,合并肺纤维化、慢阻肺患者,建议结合体力、肺功能和血气结果等充分评估免疫治疗耐受性,轻度患者可考虑接受免疫治疗。轻度、稳定期心脏疾病患者是潜在人群,治疗期间建议密切监测心功能、心电图和肌酶等。
对于糖尿病者,应用免疫治疗时做好血糖监测与控制尤为重要。
轻中度肝肾功能不全患者初次免疫治疗前应全面评估肝肾功能,密切监测肝功能、肌酐清除率,重度功能不全患者暂不建议接受免疫治疗。
对于PS≤2分患者,免疫治疗的毒副作用可耐受;对于PS≥3分患者,则不推荐免疫治疗。
ICIs可能打破胎儿和母体的免疫耐受,导致妊娠晚期流产、死产、早产或新生儿低体重等,死亡率明显增加。
多数ICIs的药品说明书均要求在治疗期间和末次给药后5个月内应进行有效避孕。
ICIs可导致流产、早产和胎儿死亡,因此不推荐孕妇使用。 如若必须使用,应由产科、儿科/新生儿和肿瘤科医生组成多学科团队,共同参与孕妇肿瘤患者的治疗,旨在促进安全分娩、降低经胎盘转移概率,并在产后及时对母亲进行系统治疗,密切随访新生儿。
儿童及青少年淋巴瘤患者是ICIs治疗的潜在获益人群,其他实体肿瘤效果不佳。安全性与成人相似,但需密切随访内分泌毒性给儿童患者带来的生长发育、青春期、甚至生育能力及由此引发的心理健康等问题。
2020年欧洲儿科战略论坛会议指出,除霍奇金淋巴瘤(HL)和部分高肿瘤突变负荷的恶性肿瘤外,ICIs治疗儿童肿瘤(如神经母细胞瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤等)疗效有限。
目前,美国食品与药物管理局(FDA)已经批准帕博利珠单抗治疗儿童经典型HL、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、高度微卫星不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)肿瘤以及Merkel细胞癌,未发现对发育中的免疫系统有重大不良影响。
对于肿瘤患者,需根据病情程度、治疗阶段与治疗手段等综合因素来决定是否可以接种疫苗。
建议在放化疗期间、围手术期、疾病进展期或晚期恶病质等情况时,不予接种疫苗。在疾病稳定期、免疫状态较好时,接种疫苗可能增加ICIs治疗疗效,但对irAEs存在潜在影响,特别是双免疫治疗者。 反之,ICIs治疗可能提高疫苗接种的病毒保护效应,几乎不影响疫苗接种的安全性。
使用灭活疫苗(如流感、肺炎球菌)患者可安全使用ICIs;使用活疫苗(如带状疱疹)患者应该避免ICIs治疗。
大多数接受化疗、靶向治疗、免疫治疗或放疗的患者应尽可能接种新冠疫苗,接受干细胞移植或嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)细胞治疗的患者,应等待至少3个月才能接种新冠疫苗。
主任医师,博士生导师
解放军第960医院(原济南军区总医院)副院长
原济南军区肿瘤学研究所所长
中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事
CSCO免疫治疗专委会主任委员
CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会常务委员
CSCO肝癌专家委员会常务委员
CSCO恶性黑色素瘤专家委员会常务委员
全军肿瘤专业委员会副主委
中央军委保健会诊专家
山东医师协会副会长
国家药物临床验证机构主任
《中华消化病与影像杂志》主编
主任医师,博士,博士生导师
山东第一医科大学第一附属医院肿瘤内科副主任
山东省肺癌研究所副所长
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员兼秘书长
CSCO患者教育专家委员会副主任委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
CSCO《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》执笔人
CSCO《免疫检查点抑制剂临床应用指南》执笔人
美国得克萨斯大学MD Anderson癌症中心访问教授
国家自然科学基金通讯评审专家
《肿瘤免疫治疗相关不良反应患者教育手册》副主编
武汉大学人民医院光谷院区肿瘤科
副主任,主任医师,博士,硕士生导师
国家卫生健康委员会能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员兼肿瘤伴随诊断与治疗专家组副组长
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会早期临床试验研究协作组副组长
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会主任委员
《CSCO ICIs相关的毒性管理指南》编写组专家
《CSCO ICIs临床应用指南》编写组专家
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