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牵头专家解读我国首部共识:肝硬化合并糖尿病患者血糖管理的5大要点

2022-09-23作者:论坛报小塔资讯

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2型糖尿病(T2DM)和肝硬化是两种常见的慢性疾病,每年分别造成全球500万人和120万人死亡。T2DM是各种病因的慢性肝病患者发生肝硬化的危险因素,而肝硬化对糖代谢的影响也会促进糖尿病的发生。


肝硬化患者糖尿病患病率高达30.7%,显著高于普通人群的11.2%。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是当前慢性肝病的主要病因,NAFLD和T2DM互为因果,合并T2DM的NAFLD患者肝硬化发病率显著增高。荟萃分析表明,全球T2DM患者NAFLD和进展期肝纤维化患病率分别高达55.5%和4.8%,肝活检证实的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和进展期肝纤维化在T2DM患者的检出率分别高达37.3%和17.0%。NAFLD和NASH是当前全球肝硬化和肝细胞癌(HCC)及其死亡病例不断增加的重要原因。


鉴于肝硬化患者糖尿病的诊断和治疗与无肝硬化的糖尿病患者存在较大的差异,中国医药生物技术协会慢病管理分会组织消化病学、传染病学、内分泌学等领域专家,聚焦肝硬化患者糖尿病的分型和血糖管理,参考国内外最新研究文献并结合各自临床经验撰写草稿,经过3个多月的反复讨论和修改,最终达成《肝硬化合并糖尿病患者血糖管理专家共识》(以下简称《专家共识》),旨在为肝硬化合并糖尿病患者的健康教育、规范化诊疗及科学研究提供专业化的指导。


中国医学论坛报社特邀共识通讯作者、首都医科大学附属北京佑安医院张晶教授和上海交通大学医学院附属新华医院范建高教授撰写共识解读,以飨读者。


作者:首都医科大学附属北京佑安医院 杜晓菲 张晶,上海交通大学医学院附属新华医院 范建高


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肝硬化患者糖尿病患病率高,
需引起高度重视


肝硬化,特别是存在肝功能损伤时,会影响糖代谢,甚至出现糖耐量降低和以餐后血糖升高为主的糖尿病。研究表明,大约只有30%的肝硬化患者糖代谢正常。利用持续葡萄糖监测(CGM)技术发现,几乎所有的肝硬化患者都有糖耐量降低或糖尿病。由于肝硬化的病因、肝病严重程度和糖尿病诊断方法的差异,文献报道的肝硬化患者糖尿病患病率差异较大,介于14%~71%之间。一项纳入8项研究、9705例患者的系统综述显示,肝硬化患者糖尿病患病率为30.7%,其中NAFLD相关肝硬化、隐源性肝硬化、丙型肝炎肝硬化、酒精性肝硬化患者糖尿病患病率分别为56%、51%、32%和27%。肝硬化患者糖尿病的危险因素包括年龄大、超重和有T2DM家族史。因此,我们建议肝硬化患者常规筛查糖尿病。


肝硬化患者糖尿病的临床分型


我国学者认为存在肝源性糖尿病


肝硬化患者合并的糖尿病是否需要分型以及如何分型至今仍存在争议。美国糖尿病协会(ADA)提出的糖尿病分型中不包括肝源性糖尿病(HD)这一亚型,但考虑到:① 肝硬化患者糖尿病患病率显著高于普通人群;② 67%的糖尿病在肝脏移植术后缓解;③ 肝硬化的病理生理学改变可以诱发高胰岛素血症、胰岛素抵抗和餐后高血糖,我们认为存在肝源性糖尿病。对于慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精滥用和自身免疫性肝病等导致的肝硬化患者,如果T2DM发生于肝硬化之前,则定义为肝硬化合并T2DM,否则就归类为HD。


HD的临床特征


与T2DM相比,HD的临床特征为:① 与肥胖、T2DM家族史等代谢和心血管危险因素的相关性较低;②并发糖尿病视网膜病变、心血管疾病、糖尿病足和慢性肾病的风险低;③高渗性昏迷、糖尿病酮症酸中毒等并发症少见;④易发生与肝功能受损严重程度相关的低血糖;⑤肝移植术后部分患者糖尿病可以缓解。


HD的发病机制


HD有其独特的发病机制:与肝硬化患者并存的肝组织炎症和肌少症可以诱发胰岛素抵抗和肝脏对葡萄糖利用受损,导致胰岛β细胞反应性高分泌胰岛素,而肝功能减退和门体分流也可导致对胰岛素的清除率降低和高胰岛素血症,伴随的抗胰岛素激素,如胰高血糖素、生长激素、胰岛素样生长因子及游离脂肪酸和炎性细胞因子水平升高,共同导致肝硬化相关胰岛素抵抗和高血糖。肝硬化患者对晚期糖基化终末产物(AGE)清除能力下降以及肝肺综合征相关低氧血症等也可以诱发胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能不全。以上这些机制都可导致肝硬化患者发生糖尿病,即HD。


肝硬化患者糖尿病的临床分型


NAFLD与T2DM有共同的危险因素和相似的发病机制。NAFLD患者是T2DM的高危人群,而T2DM是NAFLD发展为肝硬化和HCC的独立危险因素。与无T2DM的NAFLD患者相比,合并T2DM的NAFLD患者严重肝病发生风险增加2倍。与其他肝硬化患者不同,NAFLD相关肝硬化患者糖尿病的发病机制和临床特征与T2DM相似,因此可作为一个独立的类型。T2DM可以发生在NAFLD相关肝硬化之前或之后。


综上,肝硬化患者合并糖尿病可以分为4种类型:NAFLD相关肝硬化合并T2DM、其他原因肝硬化合并T2DM、肝源性糖尿病、肝硬化合并特殊类型糖尿病。


糖尿病是肝硬化相关并发症及其死亡的独立预测因素


与无糖尿病的肝硬化患者相比,合并糖尿病的肝硬化患者肝病并发症(包括HCC风险)以及肝病和全因死亡率均显著增高。我国一项研究证实,T2DM增加了乙型肝炎肝硬化和丙型肝炎肝硬化患者肝脏失代偿风险。T2DM使男性HCC及其死亡风险分别增加2.16倍和2.26倍,使女性HCC及其死亡风险分别增加1.85倍和2.01倍。此外,糖尿病还增加肝硬化患者肝性脑病、食管胃底静脉曲张破裂出血和感染风险。因此,糖尿病被公认为是肝硬化相关并发症及其死亡的独立预测因素。


肝硬化患者糖尿病诊断和监测


非肝硬化糖尿病的诊断主要依据空腹血糖(FPG)、口服葡萄糖耐量(OGTT)试验2小时血糖(2hPG)和糖化血红蛋白(HbA1c)。然而,肝功能受损的肝硬化会影响这些指标诊断糖尿病的敏感性。采用FPG≥7.0mmol/L作为肝硬化患者合并糖尿病,特别是肝源性糖尿病的诊断界值,会因为敏感性降低而出现较多的漏诊病例。


HbA1c容易受到人体状态和多种疾病的影响。饮酒可以独立于血糖变化而降低糖化血红蛋白水平。HbA1c水平与红细胞寿命呈正相关,肝硬化患者因脾功能亢进、消化道出血、造血原料缺乏等导致贫血和HbA1c降低,从而降低HbA1c诊断糖尿病的敏感性。因此,FPG和HbA1c不适合用于肝硬化合并糖尿病患者的血糖监测,特别是合并贫血或肝功能损伤患者。对于FPG未达到糖尿病诊断标准的肝硬化患者,特别是肝功能损伤的肝硬化患者,建议常规通过OGTT试验2hPG诊断糖尿病。


肝硬化患者容易出现夜间低血糖事件,对于低血糖高危人群需要密切监测血糖。肝硬化患者低血糖的危险因素主要包括肝功能损害重、FPG水平低、饮酒、禁食状态或进食量少以及接受胰岛素或磺脲类药物治疗。一项采用连续血糖监测(CGM)技术的研究发现,HbA1c>7.0%的非贫血肝硬化患者夜间低血糖发生率为20%,而HbA1c<7.0%的患者夜间低血糖发生率高达34%。对于合并糖尿病的肝硬化患者,特别是在应用胰岛素、磺脲类药物或格列奈类药物治疗时,短期或长期应用CGM有助于监测患者的血糖控制情况和发现夜间低血糖。对于肝功能中度和重度损伤的肝硬化合并糖尿病患者,可考虑通过毛细血管血糖监测进行自我管理。


患者容易出现低血糖,
血糖控制目标需个体化制定


肝硬化合并糖尿病,特别是HD患者,需要按照肝功能分级和年龄确定血糖控制目标。


首先,对于肝功能良好、无糖尿病合并症的非老年肝硬化患者,血糖控制目标为:① 用HbA1c来监测血糖时,HbA1c<7.0%,无明显低血糖发生;如果能安全实现比HbA1c<7%更严格的目标,且无显著的低血糖或其他药物不良反应,也是可以接受的,甚至是有益的;预期寿命有限的患者,或治疗的危害大于益处的患者HbA1c目标略高(例如8%)可能更合适。② 用CGM监测血糖时,血糖控制目标为血糖达标时间>70%,且血糖低于目标的时间<4%。


其次,对于肝功能受损的非老年肝硬化患者,其预后主要取决于肝病并发症而非代谢性心血管事件,这些患者的餐前毛细血管血糖建议维持在5.5~11.0 mmol/L之间,特别是接受胰岛素治疗期间。过度提高胰岛素剂量会增加低血糖风险,注射速效胰岛素的失代偿期肝硬化患者更容易出现餐后迟发低血糖现象,需要密切监测血糖。


再次,≥65岁的老年肝硬化合并糖尿病患者常有多种基础疾病,认知能力和自我管理能力下降,预期寿命较短,建议这些患者适当放宽血糖、血压和血脂等控制目标。2021年,ADA发布的《老年糖尿病患者医疗护理标准》建议,对伴有慢性疾病的T2DM患者,HbA1c目标可以设定为<8.0%,空腹和餐前血糖为5.0~8.3 mmol/L,血压<140/90 mmHg,并且可以应用他汀类药物治疗血脂紊乱(除非有禁忌证或不能耐受应用他汀类)。这个标准同样可供合并代偿期肝硬化的老年T2DM患者参考。


肝硬化合并糖尿病患者降糖药物选择



降糖药物治疗须考虑肝硬化对药物的影响


在肝硬化时,改变的肝脏血流、液体分布、血浆蛋白、肠黏膜通透性和肠道菌群等诸多因素都可能影响药物的吸收、分布、代谢、清除和生物利用度。通过肝脏细胞色素P450酶系统代谢的药物,在肝硬化时其代谢可能会发生很大改变。并存的肾损害可导致药物或其代谢物蓄积。肝细胞数量减少和功能减退以及门体分流导致胰岛素清除减少,可增加低血糖风险,导致胰岛素需求量变多且难以预估。肝脏在乳酸代谢过程中起重要作用。肝硬化患者应用二甲双胍等药物可能增加乳酸性酸中毒、低血压和肾功能不全等风险。此外,低白蛋白血症会增加高蛋白结合药物的游离血浆浓度,某些口服降糖药物还具有肝毒性。当前,降糖药物的品种很多,肝硬化患者选择降糖药物种类和剂量时须综合考虑以上因素。

降糖药物选择


① 二甲双胍 二甲双胍有可能减少慢性肝病合并糖尿病患者HCC的发生风险,可用于肝功能良好和肝功能轻度损伤的肝硬化患者。肝功能中度和重度损伤的肝硬化患者或合并肾功能不全时应停用二甲双胍。


② 吡格列酮 吡格列酮是胰岛素增敏剂,在肝脏代谢,目前尚无肝功能不全患者吡格列酮的药代动力学数据。荟萃分析表明,吡格列酮可有效缓解NASH并可能改善肝纤维化。可用于肝功能良好或轻度损伤的肝硬化患者,需警惕体质量增加、心力衰竭、骨折等副作用。


③ 磺脲类和格列奈类药物 这两类药物对T2DM患者都没有心血管获益且有发生低血糖风险,ADA和欧洲糖尿病研究协会(EASD)指南不推荐其作为T2DM的一线治疗,同样,两类药物也不作为肝硬化合并糖尿病患者的一线推荐用药。


④ DPP-4抑制剂 二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂是葡萄糖依赖性胰岛素促分泌剂,主要通过肾脏排泄,不易诱发低血糖反应且不增加体质量。在肝功能受损时,各种DPP-4抑制剂的药代动力学虽然都会发生一定程度的变化,但利格列汀和沙格列汀在肝硬化伴不同程度肝功能损伤患者无须调整剂量,西格列汀和阿格列汀可以用于轻度和中度肝功能损伤的肝硬化患者,而维格列汀仅用于肝功能良好的肝硬化患者。


⑤ SGLT-2抑制剂 钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂通过增加肾脏葡萄糖排泄来降低血糖,不引起低血糖反应,并具有心血管和肾脏获益。ADA和EASD指南推荐SGLT-2抑制剂作为T2DM患者一线或二线降糖药物,特别适用于合并心血管疾病、高和极高心血管风险以及慢性肾病或心力衰竭患者。荟萃分析和来自大型Ⅱ期和Ⅲ期临床试验报告表明SGLT-2抑制剂不会引起肝损伤,但肝硬化患者长期应用的安全性和有效性还没有被专门研究。临床前研究和概念验证性临床研究显示,SGLT-2抑制剂对NAFLD患者可能有降酶甚至改善脂肪性肝炎的作用。鉴于SGLT-2抑制剂有脱水、低血压和血糖正常的酮症酸中毒(特别是同时应用胰岛素治疗的晚期T2DM患者)等副作用,可谨慎用于肝功能良好的肝硬化患者。


⑥ 阿卡波糖 阿卡波糖是α-葡萄糖苷酶抑制剂,不宜用于血糖增高明显的糖尿病患者,且无降低主要心血管事件风险的作用。可以安全用于轻度和中度肝功能损伤的肝硬化患者,重度肝功能损伤者应避免使用该药物。


⑦ GLP-1RA 胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌,减少胰高血糖素分泌,从而降低血糖。GLP-1RA还作用于中枢神经系统,增加饱腹感,减少进食量,从而有减轻体质量的作用。肝脏不是GLP-1RA清除的主要器官。利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽可用于肝功能良好或轻度肝功能损伤的肝硬化患者,中度肝功能损伤者须谨慎应用这些药物。不推荐艾塞那肽和利司那肽用于肝功能损伤的肝硬化合并糖尿病患者的治疗。


⑧ 胰岛素 胰岛素是肝硬化合并糖尿病患者最安全和有效的降糖药物之一,可用于任何程度肝功能受损的肝硬化患者,可作为中度至重度肝功能损伤肝硬化患者的一线用药。接受胰岛素治疗的肝硬化患者需要通过定期监测血糖甚至血液胰岛素浓度来调整剂量,从而减少低血糖和高血糖风险。


肝硬化合并糖尿病患者综合治疗



生活方式管理


T2DM患者需要通过糖尿病饮食和增加运动等措施加强药物的治疗效果,但肝硬化患者常存在营养不良、肌少症和低血糖倾向,因此必须个体化管理肝硬化合并糖尿病患者的生活方式。对于超重和(或)肥胖且肝功能良好的肝硬化患者,推荐与无肝硬化患者相同的饮食控制和体育锻炼方案来减重和治疗糖尿病,但应保持适量的蛋白质摄入(每天1.2~1.5 g/kg理想体质量)以便在减重过程中维持瘦体质量。合并营养不良或肌少症患者则应进行营养支持,营养补充策略可遵循与无肝硬化患者相同的原则,通过“夜间加餐”缩短夜间禁食时间促进蛋白质合成,并避免饥饿状态。


其他药物治疗


T2DM患者通常需要同时应用调脂的他汀类药物、抗血小板聚集的阿司匹林和降血压药物等,以防治心血管疾病及其并发症,这些针对代谢综合征组分的药物品种和剂量的选择同样需要综合考虑肝硬化患者的病因、肝脏功能和年龄等因素。目前认为他汀类药物和阿司匹林可以降低慢性肝病合并T2DM患者肝硬化和HCC的发生风险,肝功能良好和轻度损伤的肝硬化患者可以安全使用这些药物。


共识对临床工作的指导意义


肝硬化患者中糖尿病流行率高达30%,同时非酒精性脂肪性肝病相关肝硬化日益增多,且大部分合并糖尿病,因此肝硬化合并糖尿病患者的诊断和治疗问题越来越突出。然而,对肝硬化合并糖尿病的临床分型、诊断策略、血糖控制目标和药物选择均缺乏明确的共识。针对以上问题,经过多位专家反复讨论,达成了本共识。最主要解决的问题是:

① 通过概述肝硬化合并糖尿病的流行病学及转归,强调医生应重视该疾病。

② 将肝硬化合并糖尿病分为四型,明确提出了肝源性糖尿病这一亚型,并将NAFLD相关肝硬化合并T2DM列为一个单独亚型,其他两型为肝硬化合并T2DM及肝硬化合并特殊类型糖尿病。不同亚型在临床表现、转归及治疗方面存在显著差异,为临床医生更好地诊治及随访患者奠定了基础。

③ 明确提出诊断标准,应该以OGTT试验2hPG为最佳诊断方法,而不是空腹血糖和糖化血红蛋白。

④ 明确提出了肝硬化合并糖尿病患者的血糖控制目标应该根据肝功能状态确定。肝功能越差,血糖控制越宽松。

⑤ 归纳了现有降糖药物在肝硬化患者中的代谢特点、如何根据肝功能选择降糖药物以及如何逐步放宽对血糖的严格控制,为临床医生选择恰当的药物提供了精确指导。由于本领域的循证医学证据严重缺乏,因此《专家共识》在解决上述问题的同时,还提出了需要解决的临床问题。希望广大医师通过阅读《专家共识》能够关注肝硬化合并糖尿病这个特殊人群,认真诊疗,积极研究,以实现对患者的精确管理。


(本文版权归中国医学论坛报社所有,转载须授权)


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