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前言
中国医药教育协会发起“万例挑一”肺癌靶向治疗多学科优秀病例菁英秀，通过一系列肺癌治疗案例分享，共同探讨肺癌规范化治疗，为广大患者带来福音。本次案例源自2024年7月在上海场举办活动中的优秀病例。该案例聚焦于一名EGFR 19del突变的NSCLC多发脑、骨转移患者，一代EGFR-TKI耐药，先后接受EGFR-TKI单药和跨线联合治疗。此病例特邀同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科李娟娟教授分享，高广辉教授点评，对该病例进行深度剖析与点评，相信这一交流将为EGFR-TKI的临床应用提供宝贵的参考与洞见。
病例简介
患者诊疗经过一览
病例思考
李娟娟 教授
本例患者为携带EGFR 19del突变、合并多发脑和骨转移的晚期NSCLC患者。患者一线接受一代EGFR-TKI厄洛替尼联合骨转移局部放疗，随后疾病进展，特别是出现脑部多发转移，再活检基因检测提示T790M突变，提示对一代EGFR-TKI耐药。此时，一种可同时抑制EGFR敏感突变和T790M突变，且脑穿透力强的药物是理想的选择。结合患者的具体情况、相关研究数据等综合考虑，我们采用了三代EGFR-TKI伏美替尼160 mg qd的治疗方案，并获得了长达20个月的PFS。随后，患者出现胸部病灶寡进展，对于此类患者，CSCO指南推荐继续EGFR-TKI联合局部治疗。然而，患者拒绝局部治疗，综合考虑后予伏美替尼跨线联合化疗和抗血管生成治疗。在该方案下，患者胸部病灶控制稳定。截至最近的随访期（2024-4），高剂量伏美替尼单药和跨线联合治疗共计为患者带来了长达27个月PFS。
病例点评
高广辉 教授
多发脑转移，一代TKI耐药，双倍剂量三代TKI再续生命希望
T790M突变是一代和二代EGFR-TKI最常见的耐药机制，约占50%[1]。对于出现T790M阳性且广泛进展的患者，CSCO指南I级推荐三代TKI，它可针对T790M突变，恢复对EGFR的抑制，延长患者的生存期[2]。此外，本例患者合并多发脑转移，因血脑屏障的存在，治疗难度进一步加大。
伏美替尼作为代表性的三代TKI类药物，具有较强的脑穿透力和颅内转移灶控制效果，其中，对于EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC患者，在疾病控制率同样达100%的情况下，伏美替尼160 mg剂量组的CNS PFS较80 mg组进一步延长（19.3 vs. 11.6个月）[3]。考虑到本例患者合并多发脑转移，患者最终二线接受了双倍剂量伏美替尼治疗，1个月后疾病即得到快速缓解，最终获得了长达20个月的PFS。
三代TKI单药治疗进展，跨线联合治疗打破困局
在高剂量伏美替尼单药治疗20个月后，患者的胸部病灶出现了寡进展。此时，患者拒绝局部治疗和再活检。可选的方案包括在原TKI基础上联合治疗、加大TKI剂量、换用新型疗法等。EGFR和VEGF通路有很多共同的下游信号，具有协同促癌作用[4]。临床研究表明，抗EGFR药物联合抗VEGF单克隆抗体可协同抗癌，显著提高EGFR突变阳性NSCLC的生存获益[5]。考虑到本例患者存在多发转移，需要强效治疗方案，且患者治疗意愿高，并综合患者此前对三代TKI的治疗响应、药物毒副作用、药物可及性等因素，原TKI跨线联合化疗和抗血管生成治疗或为最优选择。随访数据显示，患者的肺部病灶控制稳定，且仍在持续规律治疗中。
总结和展望
总的来说，本例患者在一代TKI耐药后，高剂量三代TKI单药和跨线联合治疗使患者获得了长生存。在三代TKI中，伏美替尼显示出较强的抗肿瘤作用，尤其在对脑转移灶的控制方面。这主要得益于其创新性地引入三氟乙氧基吡啶结构，原型药及代谢产物均可透过血脑屏障发挥作用。同时，伏美替尼的治疗窗较宽，患者即使使用了双倍剂量，在带来更好疗效的情况下，并未带来额外的毒性。未来，期待可开展更多深入的研究，为三代TKI耐药患者提供更多科学证据，进一步延长NSCLC患者的生存期。
病例分享
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病例分享
李娟娟 教授
内科学博士 主治医师
2017.06 毕业于上海交通大学医学院附属瑞金医院，获得内科学博士学位
2020.8-至今 上海市肺科医院工作
主要从事肺癌的临床诊断及治疗工作，在肺癌诊断以及化疗、靶向及免疫治疗方面积累了丰富临床经验
学术方面主要从事肺癌肝转移以及药物性肝损伤的基础研究工作
以第一作者及通讯作者发表SCI论文6篇
获得国家自然科学基金一项
病例点评
高广辉 教授
同济大学附属上海市肺科医院 肿瘤科
博士、副主任医师
中国抗癌协会感染性肿瘤专委会 常委
中国医促会胸部肿瘤学分会 委员
中国医药教育协会肿瘤转移专委会 委员
上海市医学会肿瘤内科专委会 青委
上海市抗癌协会脑转移瘤专委会 常委
上海市抗癌协会转化研究专委会 常委
上海市科学技术普及志愿者协会肿瘤健康管理与科普专委会 常委
以第一作者/通讯作者发表SCI论文20余篇。主持并参与多项国家级、省部级课题。获2018年度上海市科技进步奖一等奖，获2020年度上海市卫生健康行业青年五四奖，获2021年度国际肺癌联合会CCTA奖
高广辉教授门诊时间：周一上午（总院）肿瘤科特需门诊，周三下午延庆路（分院）肺内科专家门诊，周四下午（总院）肿瘤科专家门诊。需要提前预约挂号，手机微信搜索“上海市肺科医院”公众号，进行预约挂号。
参考文献：
[1] LAMB Y N. Osimertinib: A Review in Previously Untreated, EGFR Mutation-Positive, Advanced NSCLC.[J/OL]. Targeted oncology, 2021, 16(5): 687-695.
[2] CSCO原发性非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）
[3] Shi Y, Zhang S, Hu X, et al. Safety, clinical activity, and pharmacokinetics of alflutinib (AST2818) in patients with advanced NSCLC with EGFR T790M mutation. J Thorac Oncol. 2020 Jun;15(6):1015-1026.
[4] Le XN, Nilsson M, Goldman J, et al. J Thorac Oncol, 2021,16(2):205-215.
[5] 黄丽等.中华转移性肿瘤杂志,2024,7(3):271-275.
关键词：#伏美替尼 #160 mg #跨线治疗 #脑转移 #安全性 #长生存
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