李小优 江苏省肿瘤医院 撰稿

引言

结直肠癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在各类癌症中位居前列。分子生物学的深入研究揭示了 RAS 基因在结直肠癌发生发展中的关键作用。RAS 野生型结直肠癌，尤其是左半结肠 RAS 野生型，具有独特的临床病理特征与治疗反应模式，这使其在治疗策略的选择上有别于其他亚型。对左半结肠 RAS 野生型患者实施精准有效的治疗，对于改善患者预后、提高生活质量具有重要意义，也成为当前结直肠癌研究领域的重点与热点。

左半结肠 RAS 野生型的临床病理特征

左半结肠 RAS 野生型在临床病理表现上有一定特点。从肿瘤位置来看，左半结肠包括降结肠、乙状结肠等部位，这些部位的肿瘤在生物学行为上与右半结肠存在差异。研究表明，左半结肠肿瘤往往具有更高的分化程度，黏液腺癌和未分化癌的比例相对较低 。在侵袭和转移方面，左半结肠 RAS 野生型肿瘤可能具有相对较低的侵袭性，但一旦发生肝转移等远处转移，其治疗难度依然较大。王丛阳等人的研究分析了结直肠癌患者 RAS、BRAF 基因突变与 MSI 状态的相关性及其临床病理特征，为进一步理解左半结肠 RAS 野生型的临床病理特点提供了依据。

治疗方案

手术治疗

1.根治性手术

对于可切除的左半结肠 RAS 野生型结直肠癌，根治性手术是主要的治疗手段。手术目的是完整切除肿瘤及其区域淋巴结，以达到根治效果。根据肿瘤位置的不同，可选择左半结肠切除术、乙状结肠切除术等。如肿瘤位于降结肠，通常采用左半结肠切除术，切除范围包括降结肠、部分横结肠以及相应的系膜和区域淋巴结。手术切除的彻底程度直接影响患者的预后，切缘阴性是手术成功的重要标志。

2.转化治疗后手术

对于初始无法切除的左半结肠 RAS 野生型结直肠癌肝转移患者，转化治疗联合手术是重要策略。通过有效的转化治疗，使原本无法切除的肿瘤转变为可切除状态，从而提高患者的根治性切除率和生存率。西妥昔单抗联合化疗是常用的转化治疗方案。张荣欣等人的研究（TRICE 试验）对比了西妥昔单抗联合 FOLFOXIRI 与西妥昔单抗联合 FOLFOX 作为初始无法切除的 RAS/BRAF 野生型结直肠癌肝转移患者的转化治疗方案，为临床选择合适的转化治疗方案提供了参考。

化疗

1.FOLFOX 方案

FOLFOX 方案是结直肠癌化疗的经典方案之一，对于左半结肠 RAS 野生型患者也有较好疗效。该方案由奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙组成。奥沙利铂通过与 DNA 结合形成链内和链间交联，抑制 DNA 复制和转录，从而发挥细胞毒性作用。氟尿嘧啶在体内转化为 5 - 氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶，干扰 DNA 合成。亚叶酸钙可增强氟尿嘧啶的活性。多项研究表明，FOLFOX 方案用于左半结肠 RAS 野生型结直肠癌患者，能够有效控制肿瘤生长，延长患者无进展生存期。

2，FOLFIRI 方案

FOLFIRI 方案同样是常用的化疗方案，由伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸钙组成。伊立替康是一种拓扑异构酶 I 抑制剂，可抑制 DNA 复制和修复过程中的拓扑异构酶 I 活性，导致 DNA 损伤和细胞死亡。FOLFIRI 方案在左半结肠 RAS 野生型患者的治疗中也显示出一定疗效，尤其在与靶向治疗联合应用时，能进一步提高治疗效果。

靶向治疗

1.西妥昔单抗

西妥昔单抗是一种针对表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体，在左半结肠 RAS 野生型结直肠癌治疗中具有重要地位。由于 RAS 野生型患者的肿瘤细胞 EGFR 信号通路相对正常，西妥昔单抗能够特异性结合 EGFR，阻断其下游信号传导，抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡，并抑制肿瘤血管生成。张令巧等人的研究分析了西妥昔单抗与化疗一线治疗 KRAS/RAS 野生型转移性结直肠癌的疗效及预后因素，证实了西妥昔单抗在该类患者治疗中的有效性。

2.贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，通过抑制 VEGF 与其受体结合，阻断肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长和转移。在左半结肠 RAS 野生型结直肠癌治疗中，贝伐珠单抗常与化疗联合使用。与西妥昔单抗不同，贝伐珠单抗的作用靶点是肿瘤血管生成相关的 VEGF 通路，其联合化疗的治疗方案为左半结肠 RAS 野生型患者提供了更多治疗选择。

联合治疗

1.化疗联合靶向治疗

化疗联合靶向治疗已成为左半结肠 RAS 野生型结直肠癌的标准治疗模式之一。例如，西妥昔单抗联合 FOLFOX 或 FOLFIRI 方案，可同时作用于肿瘤细胞增殖和血管生成等多个环节，显著提高治疗效果。研究表明，这种联合治疗方案在延长患者无进展生存期和总生存期方面优于单纯化疗。对于初始无法切除的肝转移患者，化疗联合靶向治疗作为转化治疗，能有效提高肿瘤切除率，改善患者预后。

2.多学科综合治疗

多学科综合治疗模式（MDT）在左半结肠 RAS 野生型结直肠癌治疗中至关重要。MDT 团队由外科医生、肿瘤内科医生、放疗科医生、病理科医生、影像科医生等组成，通过多学科协作，为患者制定个体化的综合治疗方案。从诊断、治疗方案选择到治疗后随访，MDT 模式确保了患者能得到全面、规范的治疗。在治疗过程中，各学科医生根据患者的具体情况，如肿瘤分期、身体状况、基因特征等，共同决策手术时机、化疗方案、靶向治疗选择等，从而提高治疗效果，改善患者生活质量。

治疗效果评估

影像学评估

影像学检查在左半结肠 RAS 野生型结直肠癌治疗效果评估中起着关键作用。常用的影像学方法包括 CT、MRI 等。通过定期进行影像学检查，可观察肿瘤大小、形态、位置的变化，以及有无新的转移灶出现。例如，在化疗或靶向治疗过程中，若肿瘤体积缩小，边界变得清晰，提示治疗有效。肿瘤的代谢活性也是评估指标之一，PET-CT 可通过检测肿瘤细胞的代谢情况，更准确地判断治疗效果。

肿瘤标志物评估

肿瘤标志物如癌胚抗原（CEA）、糖类抗原 19-9（CA19-9）等在左半结肠 RAS 野生型结直肠癌治疗效果评估中具有重要价值。在治疗前，患者的肿瘤标志物水平通常会升高。经过有效的治疗后，肿瘤标志物水平会逐渐下降。若肿瘤标志物水平持续下降并恢复至正常范围，提示治疗效果良好；反之，若肿瘤标志物水平下降后又再次升高，可能提示肿瘤复发或进展。

基因检测评估

基因检测不仅在左半结肠 RAS 野生型结直肠癌的诊断和治疗方案选择中具有重要意义，在治疗效果评估中也发挥着作用。例如，通过检测肿瘤组织中 RAS 基因的状态，可判断治疗过程中是否出现新的基因突变。若治疗后出现 RAS 基因突变，可能导致肿瘤对原本有效的靶向治疗药物产生耐药，从而影响治疗效果。此外，其他相关基因如 BRAF、MSI 等的检测结果也可用于评估治疗效果和预测患者预后。

最新研究进展与挑战

新的治疗药物和方案探索

目前，针对左半结肠 RAS 野生型结直肠癌的治疗，仍在不断探索新的药物和方案。例如，一些新型的靶向药物和免疫治疗药物正在进行临床试验。部分免疫检查点抑制剂在特定人群中显示出一定疗效，为左半结肠 RAS 野生型患者的治疗带来了新希望。联合多种靶向药物或靶向药物与免疫治疗药物的联合应用，也成为研究热点，旨在进一步提高治疗效果，克服耐药问题。

精准治疗与个体化医疗

随着基因检测技术和分子生物学研究的不断发展，精准治疗和个体化医疗在左半结肠 RAS 野生型结直肠癌治疗中的重要性日益凸显。通过对患者肿瘤组织进行全面的基因检测，分析其基因特征和分子标志物，能够更精准地选择适合患者的治疗方案。例如，对于某些具有特定基因变异的患者，可能更适合采用某种特定的靶向治疗药物或联合治疗方案，从而实现真正意义上的个体化治疗，提高治疗效果，减少不必要的治疗毒性。

耐药问题及应对策略

耐药是左半结肠 RAS 野生型结直肠癌治疗面临的重要挑战之一。无论是化疗药物还是靶向治疗药物，在长期使用过程中都可能出现耐药现象。耐药机制复杂，包括肿瘤细胞基因突变、信号通路激活、肿瘤微环境改变等。为应对耐药问题，一方面需要深入研究耐药机制，开发新的治疗策略；另一方面，通过联合治疗、交替使用不同作用机制的药物等方法，延缓耐药的发生。此外，定期进行基因检测，及时发现耐药相关的基因突变，调整治疗方案，也是应对耐药问题的重要手段。

结论

左半结肠 RAS 野生型结直肠癌的治疗是一个复杂且不断发展的领域。目前，手术、化疗、靶向治疗以及联合治疗等多种手段为患者提供了多样化的治疗选择。通过多学科综合治疗模式，能够为患者制定个体化的治疗方案，提高治疗效果。影像学、肿瘤标志物和基因检测等多种方法可用于治疗效果评估，为治疗方案的调整提供依据。尽管在治疗方面取得了一定进展，但仍面临新的治疗药物和方案探索、精准治疗与个体化医疗实现以及耐药问题克服等诸多挑战。未来，随着研究的不断深入和技术的进步，相信左半结肠 RAS 野生型结直肠癌的治疗将取得更大突破，为患者带来更好的预后和生活质量。

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