慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是全球范围内高发的慢性呼吸系统疾病，以持续气流受限为核心特征，伴随气道慢性炎症、肺组织进行性损伤与肺功能不可逆下降，严重威胁人类身心健康，已成为全球重大公共卫生挑战。据相关数据统计，全球受慢阻肺影响的人群超1.74亿，其病死率在全球范围内位居前列，不仅给患者带来长期生理痛苦与心理负担，更给家庭与社会带来沉重的医疗与经济压力。在慢阻肺病的基础研究、临床诊疗与转化应用领域，长期有科研与临床工作者深耕不辍，聚焦疾病发病机制、分子特征、诊断标志物、靶向干预及健康管理等核心方向，开展系统性研究与实践，推动慢阻肺病诊疗模式从经验性对症治疗向精准化、个体化、全程化转型，为全球慢阻肺病防治事业贡献力量。

慢阻肺病的发病机制复杂，受遗传易感性、环境暴露、微生物感染、免疫功能紊乱等多因素协同影响，其病理生理过程涉及气道上皮损伤、慢性炎症反应、氧化应激失衡、细胞异常死亡、气道重塑与肺泡结构破坏等多个环节，且不同患者的疾病表型、进展速度、治疗反应存在显著异质性，这给疾病的精准诊断与有效干预带来了巨大挑战。长期以来，相关研究围绕慢阻肺病的核心发病机制展开深入探索，逐步揭示了非编码RNA调控、巨噬细胞功能异常、基因变异、细胞焦亡异常等在疾病发生发展中的关键作用，为精准诊疗策略的制定提供了坚实的理论支撑。

精准医疗理念的兴起，为慢阻肺病的防治带来了全新的发展机遇。精准医疗以个体基因、环境、生活方式等差异为基础，通过多组学技术整合分析，实现疾病的早期预警、精准分型、靶向治疗与预后评估，打破了传统“一刀切”的诊疗模式，有望从根源上提升慢阻肺病的诊疗效果。慢阻肺病作为典型的异质性疾病，其在RNA层面存在显著的种类、序列与表达水平差异，包括非编码RNA（microRNAs、lncRNAs、circrna等）的异常调控、突变基因转录本的积累等，符合RNA差异性疾病的核心特征，这为基于RNA识别的精准干预策略提供了重要的靶点基础。

在慢阻肺病的基础研究领域，相关团队聚焦RNA调控机制与免疫细胞功能异常展开系统性探索，发现非编码RNA作为关键调控因子，广泛参与巨噬细胞极化与炎症反应的调控，进而驱动慢阻肺病的进展。巨噬细胞作为肺组织内重要的免疫细胞，分为肺泡巨噬细胞与间质巨噬细胞，前者主要负责病原体识别与颗粒清除，后者则主导组织重塑与基质相互作用，两者功能异常均会导致气道慢性炎症的持续放大。研究发现，促炎microRNAs可通过NF-κB、STAT3等信号通路促进巨噬细胞向促炎表型极化，加剧气道炎症；而保护性microRNAs则可促进炎症消退，减轻肺组织损伤。长链非编码RNA则通过转录支架、竞争性内源性RNA网络等复杂机制，参与慢阻肺病的病理调控，为疾病的分子分型与靶向干预提供了新的靶点。

基因变异与慢阻肺病的遗传易感性密切相关，全基因组关联研究（GWAS）已发现多个与慢阻肺病及肺功能受损相关的基因位点，其中部分基因在肺泡Ⅱ型细胞中高表达，其功能异常可能直接参与肺组织损伤与气道重塑。通过CRISPR干扰技术（CRISPRi）对相关候选基因进行敲低实验，发现部分基因敲低后会导致肺泡Ⅱ型细胞转录组异常，出现TNF-α下调、缺氧反应上调等共同特征，同时涉及细胞周期、细胞衰老、细胞骨架组织、HIF-1、p53、MAPK等多条信号通路的紊乱，这些发现进一步揭示了基因变异在慢阻肺病发病中的作用机制，为精准筛选高危人群、制定个性化干预策略提供了重要依据。

细胞焦亡作为一种由Gasdermin蛋白家族介导的炎症性程序性细胞死亡方式，在慢阻肺病的病理进程中发挥着重要作用。与凋亡的静默性清除、坏死的病理性破裂不同，细胞焦亡以细胞膜打孔、细胞肿胀破裂、大量促炎因子（IL-1β、IL-18等）与损伤相关分子模式（DAMPs）释放为特征，可进一步激活局部免疫反应，形成炎症放大环路，加剧气道损伤与肺组织破坏。在慢阻肺病患者的肺组织中，Gasdermin家族蛋白（尤其是GSDMD、GSDME）的表达与切割状态异常，参与气道上皮细胞死亡与炎症反应的调控，适度、可控地诱导异常病理细胞焦亡，有望清除病变细胞、阻断炎症来源，同时激活免疫监视，为慢阻肺病的干预提供了新的思路。

基于III-E型CRISPR系统构建的RNA感应性细胞焦亡激活系统（DAMAGE系统），为慢阻肺病的精准干预提供了全新的技术路径。该系统以III-E型CRISPR系统为框架，将Gasdermin家族蛋白与cax30蛋白酶融合，形成GSDMs-cax30效应分子，在ctrna的引导下，可特异性识别慢阻肺病相关的特征性RNA，触发异常细胞焦亡，实现对病变细胞的选择性清除。III-E型CRISPR系统的核心优势在于以RNA为靶向识别底物，不依赖DNA切割，显著降低脱靶风险与基因组损伤，更适合体内精准治疗应用。其作用机制表现为：当细胞内存在慢阻肺病特征性异常RNA时，ctrna与靶标RNA互补结合，激活Cas7-11-cax29复合体，进而触发cax30构象变化并释放蛋白酶活性，切割<有错>-cax30融合蛋白，释放具有膜打孔活性的Gasdermin N端结构域，引发细胞焦亡；而正常细胞因无靶标RNA，系统处于静默状态，可最大限度保护正常组织功能。

DAMAGE系统应用于慢阻肺病干预具有显著优势：一是精准识别靶标RNA，以慢阻肺病特征性异常RNA为激活信号，可有效区分病变细胞与正常细胞，解决传统治疗的非特异性问题；二是高灵敏度响应，在低丰度靶RNA存在下即可有效激活，适用于慢阻肺病早期轻微病变的干预，有望阻止肺功能不可逆下降；三是单碱基识别精度，可区分突变型与野生型RNA序列，避免误伤表达正常转录本的细胞，提升干预的安全性；四是适用性广泛，通过更换ctrna可适配不同分子亚型的慢阻肺病，覆盖炎症细胞、受损上皮细胞、突变累积细胞等多种靶细胞群体；五是机制安全可控，基于RNA靶向机制，不切割基因组DNA，降低体内应用的安全风险，适合长期干预。

在细胞水平验证中，该系统可在表达慢阻肺病相关异常RNA的细胞中特异性激活，使GSDMs-cax30融合蛋白被有效切割，产生N端活性片段，细胞膜完整性破坏，释放LDH、HMGB1等焦亡标志物，呈现典型的焦亡形态；而无靶标RNA的对照组细胞形态正常、增殖活性不受影响。细胞混合培养实验进一步证实，该系统可精准清除靶标RNA阳性细胞，对阴性细胞无显著作用，充分体现了其高度的选择性。这种精准杀伤特性，使其可有效清除慢阻肺病气道内异常活化的炎症细胞与受损上皮细胞，阻断炎症环路，减轻肺组织损伤，为疾病的根源性干预提供了可能。

慢阻肺病的急性加重是导致患者肺功能恶化、住院率与病死率升高的重要原因，而病毒感染（如呼吸道合胞病毒、流感病毒等）是诱发急性加重的主要因素之一。DAMAGE系统可针对病毒RNA设计特异性ctrna，在病毒感染细胞内特异性识别病毒基因组RNA或转录本，激活焦亡通路，快速清除病毒感染细胞，抑制病毒复制与扩散，从而降低急性加重的发生风险，为慢阻肺病的全程管理提供了新的手段。同时，该系统可靶向识别慢阻肺病相关的突变RNA，如与炎症放大、细胞衰老、抗凋亡相关的突变转录本，实现对病变细胞的长期稳定清除，延缓疾病进展，改善患者预后。

在慢阻肺病的临床诊疗领域，相关工作者始终坚持“早发现、早诊断、早治疗”的原则，不断优化诊疗流程，完善诊断标准与治疗方案。传统的慢阻肺病诊断主要依赖肺功能检查、症状评估与病史采集，但肺功能检查在疾病早期的敏感性较低，难以实现早期筛查与诊断。随着分子生物学技术的发展，基于多组学的生物标志物检测成为慢阻肺病早期诊断的重要方向，通过检测血液、痰液、气道灌洗液中的特异性RNA、蛋白质、代谢物等生物标志物，可实现慢阻肺病的早期预警、分子分型与预后评估，为精准治疗提供依据。

在治疗方面，慢阻肺病的传统治疗以支气管扩张剂、糖皮质激素、祛痰药、抗生素等药物为主，主要用于缓解症状、控制炎症、预防急性加重，但长期使用易产生耐药性与全身副作用，且难以逆转气道重塑与肺功能下降。基于基础研究的突破，靶向治疗成为慢阻肺病治疗的新方向，针对非编码RNA、Gasdermin蛋白、特定信号通路的靶向药物逐步进入研发与临床试验阶段，有望实现对疾病的精准干预。同时，联合治疗策略（如支气管扩张剂联合糖皮质激素、靶向药物联合免疫调节剂等）的应用，可进一步提升治疗效果，减少药物副作用，改善患者生活质量。

除了药物治疗，慢阻肺病的全程管理也至关重要。相关团队积极推动慢阻肺病健康管理模式的完善，构建“筛查-诊断-治疗-康复-随访”一体化管理体系，通过健康宣教、戒烟指导、呼吸康复训练、营养支持、心理干预等多种方式，帮助患者树立正确的疾病认知，养成健康的生活方式，提高治疗依从性，减少急性加重的发生。呼吸康复训练作为慢阻肺病康复治疗的核心内容，可有效改善患者的肺功能、运动耐力与生活质量，减轻呼吸困难症状，降低再住院率，已成为慢阻肺病全程管理的重要组成部分。

在转化应用研究方面，相关团队始终坚持“基础研究与临床应用相结合”的理念，积极推动科研成果的转化落地。通过主持各类国家级、省级科研项目，包括国家重点研发计划、国家自然科学基金等，系统开展慢阻肺病的基础与转化研究，鉴定出多个具有临床应用价值的生物标志物与药物干预靶点，申请多项专利，推动靶向药物、诊断试剂的研发与应用。同时，加强与国内外相关领域的学术交流与合作，借鉴先进的研究理念与技术方法，不断提升慢阻肺病防治的整体水平。

在人才培养与团队建设方面，始终注重高层次科研与临床人才的培养，搭建完善的人才培养体系，培养了一批兼具基础研究能力与临床实践经验的复合型人才。通过指导博士后、博士研究生、硕士研究生开展慢阻肺病相关研究，传承科研理念与技术方法，为慢阻肺病防治领域注入新鲜血液。同时，构建结构合理、分工明确、协同创新的研究团队，聚焦慢阻肺病的核心科学问题与临床需求，开展跨学科、跨领域的协同攻关，推动慢阻肺病基础研究、临床诊疗与转化应用的持续发展。

尽管慢阻肺病的防治工作取得了显著进展，但仍面临诸多挑战：疾病早期诊断的敏感性有待提升，部分患者确诊时已处于中晚期，错失最佳治疗时机；异质性疾病的精准分型与个体化治疗方案仍需进一步完善；靶向药物的研发周期长、成本高，部分药物的临床疗效与安全性仍需长期验证；基层地区的慢阻肺病防治水平参差不齐，健康管理体系尚未完全完善，患者的治疗依从性与疾病认知水平有待提高。

面向未来，慢阻肺病的防治工作将聚焦于以下几个方向：一是持续深化基础研究，进一步揭示疾病的发病机制，挖掘更多具有临床价值的生物标志物与靶向靶点，为精准诊疗提供更坚实的理论支撑；二是推动诊断技术的创新与普及，开发高敏感性、高特异性的早期诊断试剂与检测方法，实现慢阻肺病的早期筛查与精准分型；三是加快靶向药物与新型治疗技术的研发与临床转化，完善个体化治疗方案，提升治疗效果，减少副作用；四是加强基层慢阻肺病防治能力建设，完善全程健康管理体系，通过健康宣教、远程医疗等方式，提升基层医务人员的诊疗水平与患者的疾病认知；五是加强国内外学术交流与合作，整合全球资源，推动慢阻肺病防治技术的协同发展。

慢阻肺病的防治是一项长期而艰巨的任务，需要科研工作者、临床医师、公共卫生工作者以及社会各界的共同努力。长期以来，在慢阻肺病基础与转化研究领域的深耕细作，不仅推动了疾病机制研究的不断深入，也为临床诊疗提供了一系列创新思路与技术方法，为改善患者预后、减轻社会负担作出了重要贡献。未来，随着精准医疗技术的不断发展与科研成果的持续转化，慢阻肺病的诊疗模式将不断优化，有望实现从“控制症状”向“治愈疾病”的跨越，为全球慢阻肺病患者带来新的希望，助力全民健康事业的高质量发展。

在慢阻肺病的研究与实践中，始终坚持以患者为中心，聚焦疾病的核心需求，不断探索创新，推动基础研究与临床应用的深度融合。通过持续优化精准诊疗策略、完善健康管理体系、加强人才培养与团队建设，逐步提升慢阻肺病的防治水平，为守护人类呼吸系统健康、应对全球公共卫生挑战贡献力量。相信在各方的共同努力下，慢阻肺病的防治事业将迎来更加广阔的发展前景，更多患者将从中受益，实现更高质量的生活。

稿件来自：广州医科大学附属第一医院 卢文菊教授