博骨通今丨前列腺癌骨健康系列论坛（厦门）12.4

百菁荟-肝胆胰肿瘤菁英论坛 | 12月4日

陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗专业委员会换届会议暨肿瘤MDT综合治疗研讨会

王燕教授04：驱动基因阴性免疫治疗选择

第二个大的部分就是驱动基因阴性的这部分患者，对于这部分患者，大家也都知道免疫治疗是最主要的治疗方式。我们今年的CSCO指南上也列出来了，针对这部分患者，也是根据病人的PD-L1的表达，来进行免疫单药或者免疫联合治疗的选择，具体的大家也都是非常熟悉，对于国内自主研发，还没进医保的适应证，放在了Ⅱ级推荐，已经被医保覆盖了，又有适应证的都放在了Ⅰ类推荐里面。我们分成几个大块来看，首先看看免疫单药治疗，单药治疗来说， 最经典的就是KEYNOTE024研究，它主要是针对PD-L1表达50%以上的患者，用帕博利珠单抗单药治疗，5年的OS就能达到31.9%的高度。后续的KEYNOTE042研究针对PD-L1大于1%的患者，也是看到了实际上最能够从免疫治疗当中获益的应该还是高表达的那部分患者。除此以外，实际上IMpower110研究也好，EMPOWER-Lung1研究也好，我们都看到了PD-L1抑制剂在高表达患者中是能有生存获益的。所以大家可以看到，阿替利珠单抗因为IMpower110研究，它在FDA是有一线适应证的，所以对于驱动基因阴性非小细胞肺癌的免疫单药治疗来说，真正受益的可能还是高表达的这部分患者。 当然这部分患者是不是一定不能用联合，当然也不是。因为在今年的ASCO会议中也有一些真实世界数据提示，对于高表达的患者用联合治疗，可能获益的程度会更大。另外一个就是免疫跟化疗的联合，在这种模式当中，比较有代表意义的应该是 KEYNOTE 189研究，针对非鳞癌的联合化疗方案是培美曲赛，KEYNOTE189研究让我们看到了这种联合治疗，给无论是PD-L1高表达还是中表达还是低表达的患者，都会带来更多的生存获益。另外一种模式就是用IMpower150方案，以PD-1抑制剂+抗血管生成+化疗的这种四联用药方案，这个研究也取得了阳性结果。它的更多的优势在于一些亚组，像肝转移或者是基因突变阳性患者在TKI耐药以后，或者肿瘤负荷比较大的这些亚组里面，生存获益可能会更大一些。虽然都是针对非鳞癌，但是如果用不同的化疗方案，它会不会有不一样？那么IMpower130研究就是用PD-L1抑制剂，阿替利珠单抗跟紫杉类药物联合，这也是阳性结果的研究，后续我们更多的自主研发的PD-1抑制剂，现在大家都比较熟悉的，像卡瑞利珠单抗的CameL研究，信迪利单抗的ORIENT-11研究，替雷利珠的RATIONALE-304研究，以及国产的PD-L1抑制剂Sugemalimab的GEMSTONE-302研究，实际上它更多的还是参照了KEYNOTE189模式，当然302研究它包括了鳞癌和非鳞癌，用的是紫杉类药物。实际上我们可以看到，目前为止，这些药物在国家药监局都已经获批了，都有适应证，从研究数据上来说，跟KEYNOTE189研究都还是可比的，不一样的可能就是GEMSTONE-302研究，因为是PD-L1抑制剂，而且研究中包括了鳞癌和非鳞癌，在它的研究中也看到了，无论是对鳞癌或者非鳞癌，紫杉类跟PD-L1抑制剂的联合，都是有生存获益的，因此它们在CSCO指南里面都有体现，这部分患者一线治疗失败以后，他的二线治疗如何去规划？那么从目前来看，用原来没有用过的化疗药物来进行，或者是之前如果没有用过免疫治疗的话，用免疫单药进行二线治疗，而在三线治疗里面可以考虑安罗替尼这一类药物。从二线治疗来说的话，比较经典的是纳武利尤单抗的CheckMate 017和057研究，而且我们国家是专门做了078研究来进行验证。除此以外的话， 阿替利珠单抗的OAK研究，跟标准多西他赛的比较也是一个阳性结果，其他的针对非鳞癌的二线治疗，只有替雷利珠单抗做了RATIONALE 303研究，也是一个阳性结果，也就是免疫单药比多西他赛是有临床获益，其他的自主研发药物都没有做二线临床研究。除了非鳞癌没有驱动基因的这部分患者，另外有个部分就是鳞癌，鳞癌里面大多数是没有驱动基因的，而且针对鳞癌的治疗手段相对来说可能也会更少，所以免疫治疗是它非常重要的一个部分。同样在一线治疗中，还是以免疫联合化疗为主导，如果是PD-L1高表达的话，可以用单药治疗，经典的研究就是KEYNOTE-407研究。 在KEYNOTE-407研究中，我们看到了联合治疗在OS和PFS上的明显获益，后续针对鳞癌的试验，包括替雷利珠单抗的RATIONALE-307研究，信迪利单抗的ORIENT-12研究和卡瑞利珠单抗的CameL-sq研究，这些适应证在最近都相继获批了，所以对鳞癌患者，免疫治疗的选择也还是比较多的。非常类似的就是，在一线免疫治疗联合化疗失败以后，如何去规划后续治疗，实际上也还是跟前面的非鳞癌是一样的，要么就是用原来没有用过的化疗药，或者原来没有用过免疫治疗的话，二线用免疫单药。或者三线的时候，用安罗替尼这样的治疗选择。 所以免疫治疗这部分相对来说比较复杂，我们归总一下。首先第一个，针对驱动基因阴性的腺癌和鳞癌，都是要根据PD-L1的表达来选择，如果是高表达，大于50%的话，我们可以选择单药进行治疗，无论是PD-1抑制剂也好，或者是PD-L1抑制剂也好，都是可以的。而针对中度表达的这部分患者，如果不能耐受化疗，或者是他不愿意接受化疗，可以考虑用免疫单药。但是如果不是因为这个原因的话，我们更多的还是会推荐联合治疗更为合适，因为他从联合治疗当中的获益可能会更大一些。针对非鳞癌而言，大多数用的化疗方案可能是以培美曲塞为主的方案，而针对鳞癌来说，可能联合紫杉类会相对更多，所以这些药物，现在大家可以看到有这么多的临床研究都证实了，不同的产品实际上都是可以选择的。其中还有一种选择，就是双免或者双免的基础上加两个周期的化疗，由于 CTLA-4抑制剂在我们国家没有获批，所以在这儿没有太多的提到这种治疗模式。那么针对这部分患者的二线治疗，包括二线以后，确实可选的手段不太多，这也是我们目前花最大的精力来进行研究的部分。所以最后总结一个表，就是针对晚期非小细胞肺癌，主要是分成两个部分来进行治疗选择，一个部分就是通过基因检测看它是不是有驱动基因的突变，无论是常见的还是少见的，只要它是有驱动基因的话，TKI治疗应该是首选。第二个部分是没有驱动基因的腺癌和鳞癌那部分患者，就是以免疫治疗为主的治疗方式。 通过这种相对来说比较精准的治疗，目前晚期非小细胞肺癌的5年生存率比原来是有所提高的，当然在这个过程当中，我们也还有很多探索的空间，怎么样能够针对更精准的人群，让他们有更多的OS获益，也是我们正在努力的方向。谢谢。

王燕教授03：罕见靶点进展与指南推荐

第三个就是少见的突变，ROS1融合，ROS1跟ALK实际上是有部分重合的，所以克唑替尼也是ROS1突变的首选一线标准治疗。对于ROS1来说，它的耐药机制以及后续治疗，相对ALK通路有一些局限，但是现在我们也有恩曲替尼作为一线治疗，目前也显示出了非常强效的针对ROS1的抑制活性，它实际上有一些Ⅰ期剂量爬坡试验或者是一些篮式试验，我们可以看到它的有效率实际上高达77%，尤其今年报出来，在亚洲人中它的有效率也非常高，PFS和OS跟总体人群非常接近，所以恩曲替尼在美国已经获批了ROS1的适应证，但我国因为没有上市，仍然是放在Ⅲ级推荐，这在前面的总体原则上我们已经阐述过了。除此之外，其他的一些少见突变，就像我们刚才说到的针对BRAF V600E突变，针对NTRK突变，针对MET 14跳跃突变，包括RET的融合，HER2突变以及KRAS突变，今年实际上有非常多的药物相继在国外上市，国内也有一些药物上市，这里列了一个表，下面我们简单地叙述一下。针对BRAF来说，大家也都知道达拉非尼和曲美替尼的双靶治疗，无论是在一线还是在后线，都达到了将近60%的有效率和10~11个月的 PFS，因此目前推荐的话，无论是在一线或二线，只要发现了BRAF V600E，它都是推荐的治疗而对于NTRK融合，因为发生率特别低，新药拉罗替尼，我们最早认为是神药，在肺癌里面的话确实也是NTRK融合发生率非常低，所以在篮式试验中，实际上今年它做了一个更新，也仅仅是只有20例患者，但是在20例患者里面，我们看到了它的有效率是非常高的，可以达到80%~90%，对于可评估的是77%。那么另外还有一个就是大家从曲线上可以看到，它的中位 os会非常的长，目前来说还没有看到。今年最新更新的OS大概是在4年，所以对于检测中发现了NTRK融合的患者，能用上拉罗替尼的话，它的疗效还是非常好的，实际上对于 NTRK的融合，恩曲替尼也是一个治疗药物，这两种不同的药物，各自有一些特点，但是这两个药物在我们国家目前都没有上市，所以我们也是只能放在Ⅲ级推荐当中，而对于MET14跳跃突变，今年应该说是有很多药物被FDA、日本药监局以及我国药监局分别批准， 卡马替尼是第一个治疗MET突变的TKI。目前最新的数据让我们看到它在初治患者当中，能达到将近70%的有效率，而在经治患者中也有40%左右的有效率。它的中位PFS在初治患者中能达到12个月左右，而在经治人群中能达到5.4个月。由于有这样的结果，它也是第一个被FDA批准上市的治疗MET14跳跃突变的药物。Tepotinib首先是在日本上市，我们看看它的临床数据是怎么样的，对于Tepotinib来说的话，它初治的有效率大概是在45%，比刚才的好像似乎略低一点，但是它在初治和经治患者中的有效率和PFS好像没有那么大的区别。这个药物是在日本获批，我们国家有沃利替尼，前一段时间也被国家药监局批准了，它针对MET14跳跃突变的数据跟这两个药物是差不多的，由于在CSCO指南讨论的时候它还没有获批，所以今天没有把它的数据在这里呈现。除此以外，RET融合另外一个位点也有两个药物，大家可能都比较熟悉了，一个是LOXO-292 ，在这个临床研究当中我们看到了它非常高效的有效率，将近85%，尤其是在初治的病人里能达到这么高的效果，同时它针对脑转移有非常好的有效率。大家从瀑布图上能看到，只有几个人在治疗以后出现病变增大，大部分人都会出现明显的肿瘤退缩。所以在去年它得到FDA批准上市，实际上跟它同时的还有另外一个药物BLU-667，也就是普拉替尼，普拉替尼今年在我国也获批上市，可以看到它的有效率跟刚才的LOXO-292不相上下，基本上也能够达到80%左右。 而针对HER2突变的话，目前还没有一个TKI能够获批上市。我们国家自主研发的 TKI吡咯替尼是一个泛HER的抑制剂，在周彩存教授领导的临床研究中，它的单药有效率大概有35%， PFS大概在6.9个月，OS能到14.4个月，我们自己也进行了一些研究，是吡咯替尼跟阿帕替尼的联合，在今年的ASCO大会上，我们报告的有效率大概是在45.5%，但是正在做的是比吡咯替尼跟多西他赛头对头的二线治疗的研究，因为临床研究结果没出来，吡咯替尼的适应证暂时还没有获批。与之相应的就是 ADC抗体偶联化合物，DS-8201在DESTINY-Lung01研究中，让我们看到了有60%的有效率，因此它目前已经获得美国FDA批准了HER2突变的适应证，当然这个药在我们国家也还不可及，而且它获批的时间在CSCO讨论之后，所以在今年的CSCO上并没有做更新，同样的话还有KRAS p.G12 C突变，针对p.G12 C的药物AMG 510，今年也因为 CodeBreak 100临床研究而获批了适应证，我们看到在p.G12 C突变的患者当中，AMG 510的有效率可以达到37%。 当然这部分人都是二线以上的患者，所以他的适应证也是在二线以上。这个研究更有意思的地方在于，我们看到了p.G12 C在合并有STK11突变，但是没有 KEAP1突变的情况下，它的有效率是最高的，也同时提示我们,对于KRAS突变的患者而言，免疫治疗和TKI的治疗要进行合适的考量。当然从瀑布图上大家也看到了，它的缓解深度还是挺大的， PFS大概7个月，也符合我们在二线治疗的数据。所以对于靶向治疗的部分来说，总体原则就是如果能够有驱动基因，那么TKI治疗应该是作为首选，而如果说可选药物非常多，有一代、二代、三代的时候，那么治疗的选择不光要考虑近期有效率，像ORR，还要考虑它的PFS、OS以及它的耐药的模式，以及耐药以后是否有药物进行克服，包括病人对药物的耐受性，它的不良反应的处理，包括有没有被医保覆盖，在综合考虑以后，来进行一个全程管理的考量和选择。对于这部分患者来说，经过我们的努力，总体驱动基因阳性NSCLC患者的5年OS是有所上升的。

王燕教授02：ALK靶点的进展与指南推荐

第二个位点就是ALK的融合，对于ALK的融合来说，我们现在也有了一、二、三代的药物，包括一代的克唑替尼，二代的阿来替尼、塞瑞替尼，还有恩沙替尼、布加替尼以及三代的劳拉替尼，实际上目前已经有一线治疗的一些数据，当然在NCCN指南上来说的话，这些药物都能作为一线治疗的选择，但是在我们国家，布加替尼和劳拉替尼还不可及，所以你可以看到它是放在了Ⅲ级推荐上面。对于ALK这条通路来说，它跟EGFR有很多相似的地方，一个就是在一线治疗的时候，由于可选的药物众多，所以需要考虑把谁放在一线，把谁放在二线，耐药以后如何去处理。 当然在耐药的模式上，ALK可能跟EGFR有不一样的地方，因为对于ALK耐药来说，它的点比较散在，不像EGFR，大多数都集中在T790M突变，比较散在的这种耐药模式也给如何克服它的耐药带来了困难。目前来说，对于一线治疗失败的ALK突变，治疗方法还是比较多的，如果是一代克唑替尼耐药，仍然是按照临床的三种不同进展模式来进行区分对待，跟EGFR有很多异曲同工之处，如果能够重新活检，发现它的继发突变的话，那么不同的ALK抑制剂能够克服的继发耐药的位点也会有所不一样，因为这个可能相对来说比较复杂，在指南里面就没有具体提及。而对于这些确实是TKI耐药以后的，仍然也是选择以化疗为基础的治疗。我们看看在一线选择的这些药物里面，根据数据，我们看看到底选哪个会更好。因为克唑替尼是我们最先作为一线治疗标准的药物，所以后续研发的药物基本上都是以克唑替尼作为对照来进行研究。首先我们看看，最先进入我们视线的就是阿来替尼，阿来替尼在独立审评委员会进行评估的PFS大概是24个月，由研究者来评估的话，是34.8个月，对照组基本上是很稳定的，就是在10~11个月，比一代的克唑替尼有很多优势，其中最重要的一个优势就在于它针对脑转移的疗效比较好。另外一个二代ALK抑制剂布加替尼，它也做了头对头的临床研究，也是跟克唑替尼相比，我们看到实际上它的PFS大概也是在两年左右，所以这些研究都是阳性的，包括像三代的CROWN研究，它也是选择克唑替尼作为对照，虽然目前的生存数据还不是那么成熟，但是我们已经看到这两条曲线分得特别开，也就是说病人可以从一线劳拉替尼当中获益，发生进展的比例是明显减少的，另外一个二代ALK抑制剂塞瑞替尼，最早的时候由于不良反应比较明显，尤其是胃肠道反应，一直是在二代的ALK抑制剂里面不是很有优势，但是今年的ASCEND-8研究把剂量进行了调整，降到了450毫克 随餐服用，用这样的剂量跟原来的750毫克相比而言，它的PFS也可以达到将近两年左右，虽然数据也不是那么成熟，但是这确实是一个阳性的结果。我国药监局也批准了它的一线适应证，还有国产的恩沙替尼，恩沙替尼也是跟克唑替尼进行了头对头的研究，在它的研究结果里，PFS也能到两年，所以恩沙替尼刚刚也获批了一线适应证，所以总体来看的话，实际上4个二代ALK抑制剂加上1个三代ALK抑制剂，在一线治疗时都有明显的PFS获益，总生存上，从目前来看，因为ALK是一个钻石突变，OS相对来说非常长，我们已经看到像阿来替尼也好，塞瑞替尼也好，都能看到它的OS的比例上的延长。那么对于恩沙替尼也好，劳拉替尼也好，相信在OS上可能也会有所突破。

王燕教授01：EGFR靶点进展与指南推荐

大家好，我是中国医学科学院肿瘤医院内科的王燕大夫，今天特别高兴跟大家分享关于晚期非小细胞肺癌的治疗策略这么一个讲题。关于晚期非小细胞肺癌的讲题内容特别广泛，目前我们对于这部分疾病的治疗主要是分为两个大的部分，一部分是驱动基因阳性的这部分患者的治疗，主要是以靶向治疗为主。另外一部分就是没有驱动基因的那部分患者，主要是以免疫治疗为主，所以今天是围绕这两个部分跟大家在CSCO指南的基础上进行治疗策略的梳理。我们知道非小细胞肺癌主要是腺癌、鳞癌、大细胞癌还有一些其他的类型，在腺癌当中，我们能够看到的驱动基因现在至少有8个，随着药物的研发，每一种驱动基因都有相应的一些药物的治疗，其中比较经典的就是我们比较熟悉的EGFR这条通路，包括像ALK，当然也包括了其他相对比较少见的，像ROS1、BRAF、V600E/NTRK、MET、RET、HER2以及今年还有一个虽然不少见，但是有非常创新药物出现的KRAS这条信号通路。这个表中列出的大部分药物，在我们国家有一部分是已经可及了，还有一部分是不可及的。在CSCO指南的推荐当中，在我们国家已经获批的药物，可能是作为Ⅰ级推荐或Ⅱ级推荐。虽然有很强的治疗证据，但是在我们国家没有获批的，可能都放到了三级推荐当中，后面我们会详细地跟大家做一个解释。下面我们就以最常见的EGFR突变为例，给大家进行阐述。我们知道在腺癌当中突变率发生最高的就是EGFR突变，大约占到了40~50%，尤其是在不吸烟的肺癌患者当中。目前已知的EGFR突变，比较常见的是19外显子缺失和21L858R的突变，其他还有10%是比较少见的类型。针对敏感突变的话，现在已经获批的药物有一代、二代、三代TKI，包括一代的吉非替尼，厄洛替尼和埃克替尼，二代的包括阿法替尼和达可替尼，那么三代的包括奥希替尼以及近期国内研发的福美替尼和阿美替尼。在 CSCO指南的推荐当中，所有的TKI都是作为一类推荐进行一线治疗，Ⅱ级推荐里面还包括了一些像含铂双药跟抗血管生成药物的联合，或者是TKI跟化疗的联合，或者是TKI跟抗血管生成药物的联合，为什么会有Ⅱ级推荐？后面我们也会详细跟大家说到，因为这种联合的方式针对一些特殊的人群，还是有一些PFS的优势。首先我们可能在有这么多推荐的情况下，到底选择哪一种对病人更为合适，我们要看看不同药物它的结构可能有所不一样，一代药物当时是以喹唑啉作为母环的，那么二代的就是在喹唑啉母环的基础上进行了一些修饰。那么到三代的时候，主要是针对耐药的继发突变，T790M专门进行了母环的改构和创新。所以我们可以看到在一代药物当中能够透过血脑屏障的浓度是比较低的，大多数的耐药可能表现为脑转移，二代的话同样也是对T790M的继发突变不能覆盖，但是对下游一些旁路基因可能有一些抑制，在结合力上可能更强势一些，但是也正因为这种结合，它的不良反应可能会略有升高，而三代TKI由于进行了结构的创新，所以它是专门针对T790M突变的，而且它同时对19和21敏感突变也有非常好的抑制作用。 大家可以看到在后续的临床研究的数据当中，三代的疗效是比较明显的，在治疗的过程当中，尤其是TKI的治疗过程当中，耐药是不可避免将会发生的一些事件，一代、二代、三代TKI的耐药机制是不太一样的，像我们之前提到的一代、二代，它出现耐药的机制可能以T790M继发突变更为常见。而三代的奥希替尼，它出现耐药的时候，经常是以C797S继发突变来呈现。 那么无论是哪一种靶向药物，它的耐药机制无外乎是三种，一种是在原有信号通路上的继发点突变，我们叫“on target”耐药，还有一种是旁路的激活，包括下游或者是其他信号通路的一些旁路被激活，那么这些叫“off target”耐药。那么再有第三种耐药机制的话，它会出现一些病理类型的转化，那么这是它们总的特点。刚才也说到，既然有那么多的药物，也做了那么多的临床研究，针对一个具体的病人，我们如何去选择他在一线的时候到底用哪一类药，这时候我们有一些数据是没有办法直接进行对比的，那么就需要进行一些间接的比较。我们看到作为单独的一个药物进行一线治疗的时候，一代、二代和三代的PFS是有所区别的。在这些药物里面，二代的达克替尼和三代的奥希替尼似乎要稍微更长一点。还有一些针对伴随突变或者是有其他旁路的激活的病人，单药治疗的PFS可能会更短一些，这个时候联合治疗是提倡的一种方式。我们看到在一些临床研究里，化疗跟TKI的联合，PFS是明显有延长的，OS也有所延长，但是由于跟化疗的联合，它的不良反应是增加的，所以在实际临床工作中，这种联合的方式似乎并不受欢迎。而对于TKI跟抗血管生成药物的这种联合，就是我们所谓的 A+T，从日本的研究也好，从我们国家自己的研究也好，也看到了PFS明显的延长。遗憾的是在日本的研究里面，并没有看到OS的延长，在我们国家的研究里面，期待着在明年给我们呈现。所以综合这些数据来看的话，我们现在针对敏感突变，那么治疗上划分得越来越仔细，19突变和21突变，从它的结构上也好，分子病理的特征上也好，临床特征上也好，对于TKI的敏感度也好，它可能都是不一样的。在这个时候，虽然NCCN指南上没有划分得那么仔细，但是我们在临床实践中可能会根据病人的具体特点来进行选择。对于TKI一线治疗耐药以后，就会涉及到二线治疗的问题。如果说是一代或者二代耐药的病人，出现进展的模式可能会有三种，一种叫缓慢进展，也就是病变逐渐一点一点地长大。还有一种只是局部进展，就是在某一个部位出现新发病灶或者是原有病灶的增大。那么第三种就是多个器官 多个部位，出现快速生长。不同的临床进展的模式，处理的方式是不太一样的。对于缓慢进展，我们认为持续用药，或者加上局部治疗，是解决这种耐药的一种方式。而对于广泛进展来说，可能亟需改变治疗策略，最重要的方式就是要进行再次活检，明确耐药的原因，根据耐药的原因来进行后续的治疗。如果是一代、二代出现了T790M突变的话，这个时候用三代 TKI应该是最好的选择，如果是 off target耐药，其他下游或者是旁路激活的话，这个时候推荐进行化疗和抗血管联合治疗为主的这种方式。对于出现T790M突变的这部分患者，我们也说到三代TKI奥希替尼是作为主要克服 T790M的药物来呈现，所以它的数据是非常充实的。AURA-3研究已经告诉我们，它在这部分患者中能够获得将近10个月的PFS，能够延长这部分人的OS。当然在这个基础上也有其他的三代TKI逐步的呈现，包括阿美替尼、伏美替尼。这两个药目前在二线治疗中的临床数据都已经呈现，也已经被药监局批准。大家也可以看到在有效率上基本上在60~70%，PFS也能达到10~11个月左右，所以药监局批准了二线治疗适应证，在EGFR这条通路上，我们刚刚提到还有其他的一些少见突变，包括了EGFR20插入突变这一类非常难治的患者，20插入突变在EGFR少见突变里占到了将近40%，是比较主要的一个突变形式，它在所有的腺癌里面大概占3%~4%左右。这部分患者由于突变的位置比较特殊，其他的药物包括一代、二代、三代都不太容易结合，所以这些TKI的疗效是非常差的。那么现在有两个药是针对 EGFR20插入突变效果比较好的药物，其中一个叫TAK-788。这个药它是在奥希替尼的母环上进行了改构，经过一系列研究以后，它的有效率可以达到35%，PFS大概在7.3个月。在指南当中，这部分患者的一线治疗是参照野生型患者来进行化疗或者抗血管治疗的。那么TAK-788在二线治疗当中的数据，实际上作为二线治疗还是挺好的。另外一个药就是针对EGFR和MET的双抗，JNJ-6372，这个药物大家可以看到，在今年报道的临床试验数据当中，它的有效率可以达到40%，PFS能达到9.7个月，从这个数据上来看，它似乎比刚才的TAK-788还要更好一些，所以这两个药目前都是被FDA快速审批作为EGFR20插入突变这个难治位点的治疗选择。所以实际上我们可以看到，虽然EGFR是经典的通路，研究的时间也很长，药物也很多，但是在临床实践的过程当中，在一线药物的选择的时候，不光要考虑到药物的疗效，PFS，耐药的模式，包括药物不良反应，还有整个我们所谓的全程管理的这么一个过程。所以实际上针对EGFR突变，虽然药物很多，但是需要我们考虑的问题还是不少的，包括联合治疗的方式，到底应该在哪些人当中去应用，才能让病人获得更多的生存获益。

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