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高俊珍教授04：EGFR-TKI治疗副反应的处理

以上我们针对EGFR-TKI的不同和EGFR的不同类型，以及他们在临床上的治疗策略和疗效的数据我们进行了梳理。我们发现EGFR-TKI对比化疗不良反应明显下降，也就是说它变得更加安全。我们通过这样的数据会知道，传统化疗的不良反应可以达到60.2%左右，而EGFR-TKI的不良反应≥3级的只有17%~36%左右。但是同时它也给我们带来了新的问题，就是一些不同以往的不良反应，包括腹泻、皮疹、甲沟炎和口腔炎。从这个表格里面的总结，我们会看到≥3级的不良反应，无论是一代二代还是三代的EGFR-TKI发生比例都不是很高，相对高一点的是二代的阿法替尼和达可替尼，但是每一种不同的药物，每代中不同的药物，它的发生比例都是有所不同的。提醒我们临床医生应该熟知这些药物不良反应的发生几率，哪种药物具有相应的毒副反应，然后选择药物前就做好相应的排兵布阵，可能会更好的规避相应的毒副反应。那么国内外针对EGFR-TKI的不良反应也进行了相应的管理，就是出台了一系列的指南和共识，从2015年到2019年，从英国到中国发布了一系列重磅级的管理和共识，这是我们医生应该加以学习和掌握的内容。关于EGFR-TKI常见不良反应的处理，有些原则性的问题，我们这张表格进行了相应的梳理。首先我们来看针对皮疹，如果是发生了3级的不良反应，我们应该调整靶向治疗的剂量，如果发生了4级的不良反应，应该停用靶向药物。总体皮疹的治疗与皮肤科治疗药疹没有太多的区别，1级2级主要是集中在外用药和口服一些多西环素或米诺环素等药物，发生了3级不良反应之后是需要加镇痛、镇静剂以及抗生素等等这样一些药物，必要的时候还需要应用全身的糖皮质激素。对于腹泻，如果发生了3级以上的不良反应，是需要暂停使用EGFR-TKI的，如果通过相应的一系列治疗，没有得到有效的缓解，是需要永久停用。对于甲沟炎，发生了3级的不良反应，同样也是需要调整靶向治疗药物的剂量，如果调整两周之后，效果仍然不那么理想，也是需要停用靶向药物的，同时也是有相应的外用全身，还有局部保湿、抗生素等等一系列的皮肤科的治疗。对于口腔粘膜炎而言，发生了3级的不良反应，我们是需要跟医生沟通，是否需要减量EGFR-TKI，如果发生了4级的不良反应，是需要停用EGFR-TKI的。总体的治疗原则就是要保持口腔粘膜的湿润还有卫生，给予止痛、抗生素的治疗，给予相应的抗病毒等等一系列的有效治疗，严重的时候还需要实施肠外营养。对于肝损，我们需要强调的就是要及时停用可疑的损伤肝脏的药物，同时要充分权衡停药引起原发病进展，以及继续使用药物导致肝损加重的风险。对于间质性肺炎，它很可能会危及生命。因此对于一个医生，如果发生了这样的不良反应，我们需要密切监测病情，发生了2级的不良反应，2级的ILD就需要停用EGFR-TKI直到恢复成1级，2级也需要开始口服强的松激素这类的药物，3级就需要有氧疗，需要机械通气的支持，4级的时候它就极有可能会危及病人的生命，我们需要用甲泼尼龙来冲击治疗。同时要在短期内评估病情，及时地给予病人氧疗，相应的检查以及机械通气等等呼吸支持，同时还要考虑应用广谱抗生素进行抗感染治疗。针对以上内容我们做一个小结， EGFR-TKI是晚期EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗药物，它能够显著的改善晚期非小细胞肺癌患者的临床结局。目前三代同堂的作用机制和药理作用也是在不停地优化和升级，取得了越来越好的临床疗效。同时我们也要清楚地认识到EGFR的突变多种多样，三代EGFR-TKI对于不同的突变亚型的抑制强度也各不相同。因此对于EGFR突变的非小细胞肺癌需要更进一步的细分不同的突变亚型，进行精准化的个体化的治疗，才能够取得更好的疗效。针对少见的突变，它只占到EGFR总体突变的10%左右，这三代EGFR-TKI对于G719X/L861Q/S768I突变基本上都具有一定的疗效。但是对于绝大部分的20外显子插入突变是无效的。对于T790M突变，三代EGFR-TKI有效，一代和二代无效，我们也期待新的治疗模式和药物能够为这部分少见突变的人群提供更精准更有效的治疗选择。对于合并脑转移的非小细胞肺癌而言，它的预后差，发生率高，我们优先要选择三代EGFR-TKI针对脑转移进行治疗，同时优化局部治疗以及联合全身治疗策略，有望进一步提高EGFR突变非小细胞肺癌的预后。对于一线治疗耐药之后的机制探索，有助于后续有效治疗的合理选择。 目前耐药后细胞内T790M突变的丰度是制定全程管理治疗策略中一个非常重要的考量，我们在排兵布阵的时候，一定要想一想后续发生的耐药机制是什么，我们有没有一个有效的治疗策略能够给病人带来一个好的PFS和OS。针对EGFR-TKI带给我们的毒性，譬如说腹泻、皮疹、甲沟炎、口腔粘膜炎、药物性肝损害以及间质性肺炎等等，我们需要采取综合的防治治疗措施，同时也要避免不必要的减量和过早的停药，而中断有效的治疗。只有这样的权衡，才能最终给病人带来更好的治疗依从性以及生活质量。那么我今天的讲课内容就到这里，谢谢大家。

高俊珍教授03：EGFR-TKI耐药机制及应对策略

随着靶向治疗的不断发展，肺癌从“一种病”变成“一组病”，多种肺癌的相关驱动基因已经进入临床阶段，它的耐药机制成为我们的重点研究对象。它的耐药机制按照位点去划分，我们分为三大类，一种就是靶点修饰，所谓的在靶耐药机制，包括C797S、G796X、 T790M等等。 EGFR靶外的耐药机制，包括下游信号的异常激活以及旁路信号的激活。另外还有组织学的一个转化，这三大耐药机制成为我们的重点研究对象。一代EGFR-TKI治疗之后发生耐药，它的主要机制是以T790M突变为主，这个饼图告诉我们，T790M突变发生的概率可以达到60%左右，主要的机制就是由于T790M突变之后发生了位阻效应，从而使一代二代EGFR-TKI与EGFR的结合发生了阻碍。因此EGFR和ATP的结合能力提高了，加强了信号的传导，从而促进了肿瘤的增殖。二代EGFR-TKI引入了一个共价键的结合，它在喹唑啉母环的基础上引入了一个丙烯酰胺结构，形成了一个共价键的结合，因此跟EGFR结合之后，形成了一个不可逆性的结构，因此它的结合更为牢固了。但是即便是这样，也没有能够完全覆盖T790M突变这样一个耐药机制，因此后期它的耐药机制仍然是以T790M突变为主，它的占比能够达36%~48%。达可替尼后线治疗的耐药机制没有具体的数据，但是我们看到它的序贯治疗，应用奥希替尼有效，推测它的耐药机制与T790M突变有一定的关系。由于二代EGFR-TKI对于常见/罕见以及复合突变的广泛抑制作用，所以耐药之后我们通过这个模式图可以看到，它细胞内的T790M突变的丰度会更高，纯度也会更高，明显的优于一代EGFR-TKI，因此在临床上可能会有这么一个推测，就是2+3这样的序贯模式，有可能会优于1+3的序贯模式。但是是否真的2+3会优于1+3，需要我们在临床实践中增加循证医学证据来加以验证。三代EGFR-TKI奥希替尼的研发其实是专门是为了应对EGFR-TKI的T790M突变这个耐药机制，可以说它是T790M突变的一个克星。以下模式图给我们展示了它的机制，由于T790M发生了突变，甲硫氨酸就替换了苏氨酸，因此这个位置的体积就会增大，因此就会发生一个位阻效应，从而导致吉非替尼与EGFR实现不了结合。 我们三代EGFR-TKI奥希替尼在吉非替尼的基础上做了一个改构，将喹唑啉环改构成了嘧啶环，体积变得更小，同时它又增加了一个迈克尔加成效应，有一个不饱和丙烯酰基和C797形成一个共价键，而且还保留了氨基嘧啶与M793形成氢键的这样一个结合，因此它与EGFR的结合会变得更加牢固不可逆，它的体积会变得更小，结构会变得更优化，得以避免位阻效应，与EGFR形成了一个特别紧密的，不可逆性的结合，因此就完美的规避了T790M突变产生的位阻效应，使三代EGFR-TKI继续能够发挥抗肿瘤的效应。所以如果一代二代EGFR-TKI发生了T790M耐药突变，三代EGFR-TKI可以进行相应的一个对抗，继续产生一定疗效。三代EGFR-TKI一线和二线治疗的继发性耐药机制是有所不同的。我们通过这两个小样本的临床研究，可以看出一线使用奥希替尼，未知的耐药机制可以达到59%，而二线治疗之后，未知的耐药机制就会明显下降，那么一线选择了三代EGFR-TKI之后， FLAURA研究告诉我们，除了耐药机制变得更加复杂之外，也会给我们的后续治疗带来挑战。我们会发现奥希替尼治疗之后，后续有68%的病人接受了化疗，提示我们奥希替尼一线治疗之后，后续的治疗方案是有限的。基于不同耐药机制的治疗探索，可以让我们更加精准的施治，让病人获得更好的疗效，明明白白地让病人获益。因此针对不同的耐药机制，我们有不同的耐药策略，希望有更多的治疗方案以及新的药物不断地被研发，来充实对抗耐药机制的治疗，使病人获得更好的疗效。针对不同的耐药机制的精准治疗，可以给病人带来OS的进一步获益。我们能看出，将一代/二代/三代TKI合理的排兵布阵，针对不同的耐药机制进行精准治疗，我们的 OS是在不断提高， FLAURA研究显示奥希替尼可以使OS达到38.6个月，使病人获得了非常长的生存。

高俊珍教授02：三代TKI及不同EGFR类型的生存获益数据

我们一起来看一下生存数据的梳理。第一栏是PFS，从一代/二代/三代的PFS来看，疗效最好的是三代奥希替尼，PFS可以达到18.9个月，而OS数据同样也是奥希替尼居高达到了38.6个月，这样的数据告诉我们一代更比一代强，奥希替尼 PFS和OS获得了双丰收，是目前唯一具有生存获益的EGFR-TKI。对于存在脑转移这种难治型亚型的病人而言，一个网状的荟萃分析告诉我们，权衡了OS和PFS之后，我们会发现三代EGFR-TKI以及EGFR-TKI联合立体定向放疗或全脑放疗，这两种治疗策略是最有效的，可以使脑转移的进展风险明显下降，其他的一代/二代EGFR-TKI单独使用或者联合使用，疗效会比这两种治疗策略差，也提示我们在针对脑转移的病人要做好排兵布阵。对于三代EGFR-TKI而言，对于脑转移治疗的疗效是它非常大的一个优势。FLAURA研究告诉我们，奥希替尼一线治疗脑转移是非常有效的，可以使PFS达到15.2个月，而对照组只有9.6个月。对于新研发的阿美替尼和伏美替尼而言，无论是从总体人群的PFS还是ORR，以及中枢神经的ORR和DCR方面，在二线治疗脑转移都获得了一定的疗效。同样奥希替尼和吉非替尼在辅助治疗方面也取得了对于降低脑转移复发风险和推迟复发以及转移高峰的疗效。尤其是奥希替尼在ADAURA研究中是显著地降低了术后脑转移的复发风险，而一代EGFR-TKI对于脑转移的复发风险没有降低作用。另外通过FLAURA研究和AURA3研究告诉我们，奥希替尼无论是一线使用还是二线使用，对于中枢神经转移的患者都具有相应的疗效，明显的优于对照组。以上就是EGFR-TKI疗效的数据，以及对于一些特殊人群存在不同的疗效。其中敏感突变 L858R这一类人群占敏感突变的一半左右，但是它的疗效和19外显子缺失突变有明显的不同。下述10个临床数据告诉我们，无论是PFS方面还是 OS方面，19外显子缺失突变和21外显子L858R突变的人群，它们的数据都有显著差异。提示我们这两种突变是两种不同的亚型，我们需要给予病人不同的治疗策略。另外除了19外显子缺失突变以及21外显子L858R突变之外，还有10%~15%的非小细胞肺癌会发生非经典突变，非经典突变包括20外显子插入突变以及复合突变和单一非经典突变。对这部分病人而言，其实临床数据是比较少，那么它的治疗效果和选择什么样的EGFR-TKI我们目前其实也是不是很清晰。我们有以下5项研究是关于中国EGFR突变人群的少见突变类型以及发生比例的研究。给出的结论是G719X、L861Q、S768I突变基本上能占到总体人群的2%~10%，而20外显子插入突变能占大约1%~5%，原发性的T790M突变能够占到约0%~5%左右。针对G719X、L861Q以及S768I突变，我们会发现它分别发生在18外显子，21外显子以及20外显子的插入的位置，但是由于它们对 TKI与疏水口袋的结合影响不大，因此这三个少见突变对于EGFR-TKI的治疗基本上影响不大，虽然有区别，但是影响不大。这项研究告诉我们，针对三种少见突变，无论是一代EGFR-TKI还是二代EGFR-TKI还是三代EGFR-TKI都分别具有相应的疗效。对于三代TKI而言，疗效最好的还是敏感突变的两种类型，对于L861Q它能够达到15.2个月左右的一个好的疗效，而二代阿法替尼似乎对S768I具有更好的疗效，它的PFS可以达到14.7个月，而一代EGFR-TKI它对于这三种少见突变，它的疗效都会比敏感突变要稍微差一些，因此提示我们根据以上这些小样本的临床数据提示，我们对于这些少见突变有一个相应的选择，病人可能会获得更好的疗效。一项回顾性研究，对比二代EGFR-TKI和一代EGFR-TKI对非经典突变的疗效差异，它分了三组包括20外线子插入突变，单独的非经典突变和两种以上的非经典突变的复合。我们会发现阿法替尼治疗复合突变或者单一的非经典突变患者的中位PFS都会明显的优于一代TKI。针对20外显子插入突变，对于临床来说一直都是一个难题，这部分病人的预后是非常差的，是因为20外显子插入突变能够导致EGFR没有配体就可以活化，而且在发生了19外显子缺失突变或者21外显子插入突变之后，就可以不与配体结合，激活EGFR，从而导致肿瘤增殖的信号途径不断地传递。因此对于20外显子插入突变而言，这部分病人他的生存获益需要我们进一步提高进一步做研究。这是一项回顾性的研究，一共纳入了65名EGFR 20外显子插入突变的病人，分析它的疗效会发现，它总体的ORR只有14%，总体的DCR只有38.4%，一代EGFR-TKI的ORR可以达到12.8%，阿法替尼只有 11.1%，奥希替尼也只有16.7%，波奇替尼只有16.7%，它的中位PFS在1~8个月之间，针对这一类插入突变疗效不好，我们是需要去重点对待的。有一个小样本的Ⅱ期研究显示奥希替尼如果加量为160毫克每天，它去治疗EGFR 20外显子插入突变，可以使ORR提高到24%，PFS可以提高到9.6个月左右。另外一种疗效比较差、生存获益有待于提高的，就是伴随抑癌或者驱动基因突变的这一类病人。有一项国内15家中心开展的Ⅱ期临床研究，纳入了188例EGFR突变的病人，我们做了一个分析，会发现伴有共突变的病人预后会更差，没有基因共突变的这部分病人， PFS可以达到13.2个月，伴随有抑癌基因共突变的PFS是9.3个月，而伴随驱动基因共突变的这部分病人，他的PFS是最差的，只有4.7个月，因此这部分病人需要我们重点关注，然后加以提高它的疗效。基于上面这部分疗效不理想的病人，医生和科学家也在想着怎么去做排兵布阵，那么EGFR-TKI的联合治疗就成为了一个重要的治疗策略。我们看TKI加抗血管生成，TKI加化疗，TKI加全脑放疗，TKI加TKI这一系列联合方案，通过一系列的临床研究告诉我们，他的PFS都是获益的，但是OS获益并不佳，也提醒我们这样的联合还是需要加以更精准的筛选，可能才会使其中的一部分人最终获得OS获益。