1、ALUR研究最终结果：疗效、安全性及生物标志物数据

       ALK融合被誉为晚期非小细胞肺癌患者的“钻石”突变，该领域研究进展迅速。基于J-ALEX、ALEX和ALESIA研究结果，阿来替尼在NCCN及ESMO指南均作为ALK阳性晚期NSCLC的优先治疗推荐。既往两项单臂II期临床研究（NP28673和NP28761）提示了阿来替尼对经克唑替尼治疗失败的ALK阳性NSCLC有不错的疗效，ALUR研究则是由欧亚多个国家的学者共同发起的3期临床研究，验证阿来替尼在这部分患者中的疗效及其与继发基因改变状态的关系。
       该研究共纳入了119名ALK阳性NSCLC患者，按照2:1的比例随机分配至阿来替尼组（阿来替尼 600mg bid）或化疗组（培美曲塞500mg/m2或多西他赛 75mg/m2 q3w），观察阿来替尼对比化疗在经过克唑替尼或一线含铂方案化疗治疗失败的ALK阳性NSCLC的疗效及安全性的差异，并探讨不同继发基因改变类型对阿来替尼二线治疗疗效的影响。研究的主要终点是研究者确认的PFS。在疗效方面，总体来讲，阿来替尼组和化疗组的中位PFS为10.9个月vs 1.4个月（HR=0.20，p＜0.01），客观缓解率（ORR）为50.6% vs 2.5%（p＜0.01）。无论经组织学证实为ALK阳性，还是经血液学证实为ALK阳性的患者，阿来替尼组的ORR均明显高于化疗组，分别为：72.2% vs 0%和63.0% vs 0%，且阿来替尼对ALK继发基因突变与ALK基因融合的ORR是相似的（60.0% vs 64.7%），而对非ALK突变的其他继发基因改变的ORR则明显较低，仅有23.1%。尤其值得一提的是，本研究观察到阿来替尼对中枢神经系统转移患者也显示了优异的疗效，独立评审委员会评估的阿来替尼组和化疗组的中枢神经系统有效率（CNS-ORR）分别为：66.7% vs 0%（p＜0.01）。从对克唑替尼继发基因改变检测来看，应用组织和血清检测到的ALK融合基因的比例一致性较高，分别为：79%和70%。其中共有8例非EML4融合型ALK基因改变，在阿来替尼组其ORR为：67%（4/6），在化疗组其ORR为：0%（0/2）。

       值得关注的是，本研究探索性的分析了患者肿瘤组织标本及配对血浆标本的基因状态与疗效的相关性，分别采用FoundationONE进行组织标本检测（n=33）和FoundationACT进行基线血浆标本检测（n=74）。按照ALK基因改变的类型分为：1）仅有ALK融合基因改变（n=26）；2）ALK融合基因和ALK耐药突变基因同时存在（n=15）；3）未检测到ALK融合基因（n=18）。三者的ORR在阿来替尼组和化疗组分别为：65% vs 0%；60% vs 0%；23% vs 20%，结果提示，ALK继发突变基因的出现并不影响阿来替尼的ORR（65% vs 60%），而ALK融合基因阴性患者的ORR则明显降低至23%，并不显著优于化疗组的20%。基于NGS的基因分析共检测到16例患者在克唑替尼/化疗治疗后发生了继发性ALK基因突变（二者的突变类型并不相同），包括：G1202R、L1152P、G1269A、L1196M等位点突变，其中有11例患者接受了阿来替尼治疗，ORR为55%，其中2例存在G1202R这种继发突变的肿瘤疗效评估为SD，1例患者肿瘤体积有增长趋势，结合目前大家所熟知的针对ALK继发耐药位点的药敏结果，再次证实阿来替尼并不能克服G1202R所导致的耐药。从安全性看，3级及以上治疗相关不良反应以及引起治疗中断的不良反应发生率在阿来替尼组均明显低于化疗组。

       ALUR研究的最终结果进一步确认了之前研究的结论：在经治的ALK阳性NSCLC患者中阿来替尼对比化疗具有更高的有效率和更好的安全性。本研究重要的提示是对于克唑替尼耐药后未能检测到ALK融合或继发突变者，阿来替尼相较于化疗并无改善。但需注意的是可进行生物标志物分析的患者例数有限，不到ITT人群的50%。

2、WJOG9516L研究：一项来自真实世界比较克唑替尼序贯阿来替尼治疗与一线阿来替尼治疗对生存影响的回顾性研究

       目前针对ALK融合基因阳性的晚期NSCLC已经有了一/二/三代ALK TKI，该类靶向药物的应用明显延长了患者的生存时间。克唑替尼是第一个针对ALK靶点的小分子靶向药物，对ALK融合基因阳性NSCLC有较好的疗效。就二代ALK抑制剂阿来替尼而言，ALEX、J-ALEX等研究证实一线阿来替尼可以进一步延长ALK阳性晚期NSCLC患者的无进展生存（PFS）。在真实世界中，克唑替尼序贯二代ALK TKI的研究相对较少，既往有研究显示，一线克唑替尼序贯阿来替尼有可能给患者带来更长的PFS获益。

       WJOG9516L研究是一项来自真实世界比较克唑替尼序贯阿来替尼治疗与一线阿来替尼治疗对生存影响的回顾性研究。该研究中来自日本的研究者们总结了61个中心的864例ALK阳性NSCLC患者的真实世界数据（24例不符合入组标准而被排除），其中535例患者首先接受克唑替尼治疗，剩余305例患者首先接受阿来替尼治疗，在克唑替尼治疗组患者中有301例在后续治疗中接受了阿来替尼序贯治疗。本研究主要是对克唑替尼序贯阿来替尼（CRZ followed ALEC）与一线即开始阿来替尼（ALEC）治疗的两组患者进行对照研究。克唑替尼组序贯阿来替尼治疗组患者的治疗失败时间（TTF）定义为克唑替尼治疗失败时间加阿来替尼治疗失败时间。阿来替尼组的TTF仅指阿来替尼治疗失败的时间。研究结果提示，克唑替尼序贯阿来替尼患者的TTF显著长于阿来替尼组（34.4个月vs 27.3 个月; HR 0.709，95%CI 0.559~0.899; P= 0.0044），但OS无显著差异（88.4个月 vs NR； HR1.048，95%CI 0.758~1.451，P=0.777）。

       这项真实世界研究收集的数据是2012年5月至2016年12月。克唑替尼序贯阿来替尼治疗组OS为88.44个月，总生存时间已经超过7年，使ALK阳性NSCLC成为一种“慢性病”。考虑阿来替尼一线适应症在日本获批的时间，随访时间较短，数据有待后续更新。总体来讲，对于ALK阳性晚期NSCLC，全程管理至关重要，后续治疗对整体生存有很大影响。就目前来看，克唑替尼序贯阿来替尼可以给患者带来非常长的生存的时间。阿来替尼组的随访时间尚不够，总生存数据还有待于进一步更新。ALK融合基因阳性患者，ALK-TKI治疗在其全程管理中必不可少，随着ALK抑制剂领域药物研发的蓬勃发展，各种药物的研究数据精彩纷呈，对于如何排兵布阵，为患者带来最好的生存获益和更佳的生活质量，需要更多来自真实世界数据给予指导。