200
评论
查看更多
密码过期或已经不安全，请修改密码
修改密码
壹生身份认证协议书
同意
拒绝
同意
拒绝
同意
不同意并跳过
在药物的研发史中，相当多的药物研发与自然界中的动物和植物有密切关系。ACEI的研发与一种剧毒的生物——巴西蝮蛇相关。
1933年，Maurício Rocha e Silva教授发现蛇毒可使血压顽固性降低。他对蛇毒中能使血压降低的成分产生了浓厚兴趣。1948年，Silva教授从蛇毒中提取出降压物质，并将其命名为缓激肽。
1965年，另一位科学家Sergio Ferreira教授从蛇毒中提取出抑制缓激肽降解的物质。
1968年，诺贝尔奖获得者、著名科学家John Robert Van教授安排两位著名的药理学专家Miguel Ondetti 和 David Cushman继续研制ACEI。1971年，两位药理学教授从蛇毒中提取出了替普罗肽，这是一种静脉制剂，由于在高血压患者中不方便使用，并未进一步临床研究。两位药理学家继续努力探索，1976年，化学合成物卡托普利研制成功。
1977年，卡托普利临床试验全面开启。1981年，卡托普利正式上市。1985年，第二种ACEI依那普利研发成功。此后，贝那普利、福辛普利、赖诺普利、咪哒普利、雷米普利相继上市，开创了高血压领域和心衰领域ACEI治疗的新纪元。
正是由于对ACEI药物研发的卓越贡献，两位药理学家David Cushman和Miguel Ondetti获得了1999年阿尔伯特·拉斯克临床医学研究奖（Albert Lasker），该奖仅次于诺贝尔奖。
ARB的出现晚于ACEI，第一种ARB氯沙坦于1994年上市。1996-2002年，缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦和奥美沙坦先后上市，为高血压及心衰的治疗增添了更多选择。
肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）主要由两个酶（肾素和血管紧张素转化酶）及一个底物（血管紧张素原）和若干产物组成。RAAS是人体心血管活动的主要体液调节系统，肾素主要由肾脏近球小动脉的近球细胞分泌，催化来自肝脏的血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ，血管紧张素Ⅰ被血浆或者组织中的血管紧张素转换酶降解为血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ及其产物刺激肾上腺皮质球状带合成并分泌醛固酮。RAAS不仅在维持水、电解质平衡中有显著作用，也是循环血压以及各脏器血液循环的重要调节系统。如RAAS组成示意图所示，血管紧张素Ⅱ可被血管紧张素转换酶2（ACE2）降解成血管紧张素1-7（Ang 1-7），对于激活的RAAS起到反调节作用。
图1 RAAS的组成以及该系统的主要药理激活剂和抑制剂
在众多血管紧张素家族成员中，血管紧张素Ⅱ的作用最为重要，其主要生理作用包括循环系统中的作用、心脏内局部RAAS的作用以及血管内局部RAAS的作用。
在循环系统中，AngⅡ的生理作用几乎都是通过血管紧张素受体AT1产生，主要生理作用包括①缩血管作用；②促进交感神经末梢释放递质；③通过中枢和外周机制，使外周血管阻力增加，血压升高。引起或增强渴觉，导致饮水行为；④促进醛固酮的合成和释放；⑤对内皮祖细胞的刺激。
在心脏内局部，RAAS的主要作用包括①正性变力作用；②致心肌肥厚作用，促进成纤维细胞的增生；③调节冠状动脉阻力，引起冠状动脉收缩，阻力增加；④抑制心肌细胞生长、促进细胞凋亡AngⅡ作用于AT2受体时，起到此种作用。但此种作用只有在AT1受体被拮抗后才可以实现。
在血管内局部，RAAS的主要作用包括：①舒缩血管作用；②导致血管平滑肌细胞肥大、增殖、分化和迁移；③促进血栓的形成
血管紧张素Ⅱ的生理作用给心力衰竭患者带来诸多有害结果，包括提高交感神经活性和降低副交感神经活性使血管张力升高；增加心肌耗氧量；加重心血管系统负荷；引起醛固酮分泌增多，导致水钠潴留和循环血量增加；促进心肌间质、胶原成分和平滑肌增生、重构；诱发心肌细胞、平滑肌细胞凋亡。以上有害结果最终使心脏功能走向衰竭。心衰患者在疾病早期，通过对神经内分泌系统激活使心血管系统进入代偿期，然而，这种过度激活则将会使心衰进一步恶化，从而进入失代偿期。
ACE2/Ang 1-7则对激活的RASS起反调节作用。
ACEI的主要作用是抑制血管紧张素转换酶，从而减少血管紧张素Ⅱ的生成，具体包括：减少AngⅡ对心血管的毒性作用；减少对缓激肽的降解，提高缓激肽和前列环素水平，保护内皮，扩张血管；提高缓激肽和前列环素水平；提高ACE2活性和Ang 1-7水平。
ARB的主要作用机制包括：阻断AT1 受体；阻断所有途径产生的AngⅡ通过 AT1受体对心血管的毒性作用。ARB对缓激肽代谢的影响小，这也是ARB引起咳嗽的不良反应较小的原因。
ACEI/ARB的药理学作用主要分为两部分，一方面是对全身血流动力学的作用，另一方面是对器官的生物学效应。血流动力学方面的作用主要为扩张小动脉和小静脉，减少水钠潴留，降低血压，降低心脏前负荷和后负荷，改善心功能，降低交感神经活性的作用。
在生物学效应方面，对于心脏和血管，ACEI/ARB能逆转心脏和血管重构，逆转心房重构，改变心房的电重构，减轻压力对血管的机械损伤、改善内皮功能、恢复血管弹性；对于肾脏，ACEI/ARB能降低肾血管阻力，增加肾脏血流，促进钠和水的排泄，降低蛋白尿，延缓肾功能损害。ACEI和ARB在药理学作用方面的区别如表1所示。
表1 ACEI和ARB的药理学作用区别
目前已经上市的ACEI主要包括卡托普利、依那普利、贝那普利、雷米普利、赖诺普利、培哚普利、福辛普利。其中，卡托普利的起效时间最快，仅15分钟，半衰期较短，作用持续时间短，其他几种普利的作用时间可达24小时，作用持续时间较长。除卡托普利外，其他几种普利可每日1~2次给药。
临床上使用的ARB种类主要包括厄贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦和坎地沙坦。ARB类药物一般起效较快，维持时间可达24小时以上，每日1次给药。
1.活动页面签到7天，可领取1年数字报
2.活动页面签到10天，可领取黄峻教授2022心衰盘点文章PDF版
3.活动页面签到15天，可领取本次专题活动电子学习证书
4.评论区留言，可获得双肩背包抽奖机会
*活动最终解释权归中国医学论坛报社所有
中国医学论坛报版权所有，转载须授权
查看更多
中国医学论坛报
壹生
今日肿瘤
今日循环
今日糖尿病
今日口腔
全科周刊
脱贫地区农副产品网络销售平台
京公网安备 11010202008182号
| 互联网新闻信息服务许可证编号：10120190017