尽管抗程序性死亡蛋白1（PD-1）抗体联合化疗已被批准用于食管鳞状细胞癌（ESCC）的一线治疗，但抗程序性死亡配体1（PD-L1）抗体可能在该领域提供另一种联合治疗选择。在这项多中心、随机、双盲的Ⅲ期试验中，共纳入了540例年龄在18至75岁之间的成人患者，他们患有不可切除的局部晚期、复发性或转移性ESCC，并且尚未接受过系统治疗。所有患者以2:1的比例随机分配，接受舒格利单抗（一种抗PD-L1抗体；1200 mg）或安慰剂，每3周一次，最长持续24个月，同时接受化疗（顺铂80 mg/m²在第1天，加上5-氟尿嘧啶800 mg/m²在第1-4天，每3周为一个周期，最多六个周期）。

在预先设定的中期分析中，该研究达到了双重主要终点。中位随访时间为15.2个月，与安慰剂联合化疗相比，舒格利单抗联合化疗显著延长了无进展生存期（中位数6.2个月对比5.4个月，风险比0.67, 95%CI 0.54-0.82，P=0.0002），由盲态独立中心审查评估。舒格利单抗联合化疗组的总生存期也更长（中位数15.3个月对比11.5个月，风险比0.70 95%CI 0.55-0.90，P=0.0076）。由盲态独立中心审查评估，舒格利单抗联合化疗组的客观缓解率显著更高（60.1%对比45.2%）。

两组间3级及以上的治疗相关不良事件发生率（51.3%对比48.4%）相当。舒格利单抗联合化疗在未经治疗的晚期ESCC患者中显著延长了无进展生存期和总生存期，且未出现意外的安全性信号。

既往已开展多项免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗治疗食管鳞癌的相关临床研究，多款ICI在国内获批联合化疗作为食管癌标准的一线治疗方案。GEMSTONE-304研究的创新之处在于采用了与以往不同的新靶点，即作用于肿瘤细胞表面的PD-L1靶点。目前，在食管癌Ⅲ期临床研究中取得积极结果的ICI均为PD-1单抗，其针对的是免疫细胞，如T细胞和其他一些免疫活性细胞。而在GEMSTONE-304研究中，舒格利单抗为靶向PD-L1的单克隆抗体，其作用机制与PD-1单抗不同，因此其带来的治疗效果和不良反应也可能不同。

首先，在临床疗效方面，舒格利单抗联合化疗相较于单纯化疗一线治疗显著改善了食管鳞癌患者的无进展生存（PFS）期，使mPFS期从5.4个月提高至6.2个月（HR 0.67，P=0.0002）。尽管从数值上看，仅有0.8个月的延长，但ICI通常具有延迟/拖尾效应，因此在总生存（OS）期方面，舒格利单抗联合化疗组相较于单纯化疗组，使mOS期从11.5个月提高至15.3个月（HR 0.70，P=0.0076），差异具有统计学显著性与临床意义。

此外，在化疗基础上联合舒格利单抗还明显提高了客观缓解率（ORR），从45.2%提高至60.1%。这一提升的重要性不仅在于其可转化为OS获益，更是对于那些初始不可手术的局部晚期患者而言，肿瘤缩小为他们获得再次手术或初次根治性手术的机会提供了可能。能够进行根治性手术意味着患者可以获得生存期的显著延长，乃至治愈机会。因此，倘若一种治疗方法能够在不显著增加毒性的前提下提高局部晚期患者的手术根治率，则对临床具有重大意义。

其次，既往在进行PD-1单抗治疗食管癌的临床研究时发现，约有千分之五的患者可能会发生严重的免疫治疗相关不良反应，甚至威胁生命。尽管严重不良事件的发生率较低，但一旦发生对患者而言具有致命风险。由于PD-L1单抗作用于肿瘤细胞，不会激发T细胞，因此相对于PD-1单抗，它在降低免疫治疗相关不良反应风险方面具有一定的优势，尤其对于那些患有自身免疫性疾病的患者而言，可以极大降低死亡风险。

GEMSTONE-304研究是全球范围内第一个开展PD-L1单抗联合化疗一线治疗食管鳞癌的III期临床研究，相信这项研究未来会引领更多PD-L1单抗进入食管癌治疗领域，也希望舒格利单抗联合化疗能够为我国广大食管鳞癌患者带来更长的生存期和更低的不良反应。

李进教授

通讯作者及第一作者

中国药科大学上海高博肿瘤医院院长
同济大学东方医院 终身教授       
亚洲肿瘤联盟（FACO）主席
北京市希思科基金会理事长
中国药促会肿瘤临床研究专委会主任委员
国家卫生健康委能建与继教肿瘤专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员
Cancer Science副主编

陈振东

通讯作者及第一作者

安徽医科大学第二附属医院肿瘤中心主任，主任医师，教授、博导

中国科学院合肥分院特聘研究员

中国临床肿瘤学会(CSCO)常务委员(1997~)

安徽省抗癌协会理事长(2019~)

安徽省临床肿瘤学会理事长(2016~2020)

安徽省医学会肿瘤学会前任主任委员(2017~)

安徽省健康服务业协会副会长(2017~)

《健康世界》(中华医学会主办)副总编(2008~)

《中华健康管理学杂志》、《中国肿瘤》、《临床肿瘤学杂志》、《中国肿瘤外科杂志》、《肿瘤防治研究》、《临床肿瘤与研究》等15本杂志的常务编委或编委

1999年获安徽省科技进步奖二等奖(第一完成人)

2000年经安徽省政府批准享受政府特殊津贴

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