与未缓解者相比，ICI缓解者在Wnt/β-catenin通路的几种负调控因子的编码突变和CTNNB1的非编码启动子突变中表现出富集。还需进一步从生物学上验证Wnt/β-catenin通路中的这些突变是如何导致其对ICI的缓解改善，研究正在进行。

免疫检查点抑制剂药物在恶性肿瘤治疗史上是里程碑式的突破，虽然该类药物常常取得令人惊喜的疗效，但目前免疫治疗的总体有效性不到20%。目前临床常用的免疫治疗疗效预测标记物包括PD-L1免疫组化表达，以及肿瘤突变负荷（TMB）等，但这些标记物的精准性还是不尽人意。此外，理想的疗效标记物不仅要能精确捕捉免疫治疗受益人群，最好还能够显示整个治疗过程中患者临床获益和预后的动态变化，寻找新的免疫治疗疗效标记物意义重大。

INSPIRE研究是一项Ⅱ期篮子研究，旨在评估帕博利珠单抗治疗后外周血和肿瘤的基因组和免疫状态，该研究纳入80例无法治愈的局部晚期或转移性实体瘤患者接受每三周静脉注射 200 mg 帕博利珠单抗。在基线、治疗期间和进展时采集肿瘤样本129份，外周血样本382份。结果显示，外周血和肿瘤组织之间的免疫生物标志物存在显著差异。治疗第三周所有患者外周血样本中T细胞表面PD-1被阻断（≥98%）。而在肿瘤组织中，第 6 周和第 9 周分别有5/11（45%）和11/14（79%）的患者T 细胞表面被PD-1 占据。基线时基因组复制数目变化比例和肿瘤内4-1BB+ PD-1+ CD8 T细胞的丰度（P < 0.05）以及肿瘤内CD8 T细胞从基线到第2-3周期的倍数扩增（P < 0.05）与免疫应答相关。这些结果可能有助于帕博利珠单抗的预后判断。

OCTANE（安大略省癌症靶向核酸评估）是一个省内，国家和国际临床数据共享的平台，接受标准姑息治疗的晚期、无法治愈的实体瘤患者将要求存档肿瘤标本并用于靶向二代测序（NGS）测试，提供有关患者癌症的生物标志物数据，这可能有助于医生判断哪些新药临床试验的药物最适合未来的患者，还可以指导已批准治疗方法的使用。

本研究使用GSEA对Hallmark通路进行分析，GSEA是一种基因集富集分析方法，用于帮助研究人员深入解读Hallmaker通路高通量基因表达数据，并发现与该通路相关的基因表达模式。通过Hallmaker通路的分析，我们可以更好地理解基因表达数据中的生物学意义,并为生物学研究提供重要的线索。本研究中，与R患者相比，多条致癌信号通路，包括MYC靶点、G2M检查点和E2F靶点通路，在NR患者中显著富集，这些通路有望成为免疫治疗新的预测生物标志物。

Wnt信号通路是一类在物种进化过程中高度保守的信号通路，如果这条信号通路中的关键蛋白发生突变，导致信号异常活化，就可能诱导癌症的发生。经典Wnt信号通路，通过β-Catenin激活基因转录；本研究根据患者对ICI的反应(R和NR)对患者进行分层，与NR组相比，R组WNT/ß-catenin通路突变显著富集(p= 0.0036)。

CTNNB1可编码 β-catenin基因，是激活经典 Wnt 信号通路的致癌突变的常见靶点，与恶性转化风险相关。本研究中基因表达也证明了CTNNB1突变可能对β-catenin的表达有激活作用。

TMB（肿瘤突变负荷）是一种泛实体瘤免疫治疗新兴且独立的预测生物标志物，即每兆碱基（每1百万个碱基）中体细胞突变的数目（mut/Mb）。这些获得性体细胞突变可能会表达一些新的蛋白质，且不会被宿主免疫系统识别为自身蛋白，因此具有产生免疫原性的潜力，进而被T细胞识别并刺激抗肿瘤免疫反应。从原理上讲，与肿瘤突变负荷低（TMB-L）的肿瘤相比，TMB-H的肿瘤具有更高的免疫原性。因此，TMB-H表明免疫治疗获得反应的可能性更高。本研究中，肿瘤突变负荷在R组高于NR组，也证实了这一观点。

综上，生物标志物的探索对多种实体瘤免疫治疗疗效预测至关重要，可带来全新的治疗模式和理念。生物标志物的探索可以加快肿瘤精准治疗时代进程，其任重而道远，但必将惠及更多的患者。

夏荣辉教授

上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔病理科

硕士研究生导师，博士，副主任医师

中华口腔医学会口腔病理学专业委员会委员

中华医学会病理学分会科研工作委员会委员

上海市口腔医学会口腔基础医学专业委员会青年委员

擅长口腔颌面部疾病病理诊断及分子诊断

参与多项头颈部鳞状细胞癌免疫治疗临床试验

主持国家自然科学基金项目2项

以第一/共一/通讯作者发表SCI论文17篇