张宁 复旦大学附属肿瘤医院  撰稿

引言

肺癌是全球范围内发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌总数的 80%-85%，尽管近年来肺癌的治疗取得了显著进展，如靶向治疗和免疫治疗的出现，但晚期肺癌患者的 5 年生存率仍较低。化疗作为传统的治疗手段，在肺癌治疗中占据重要地位。然而，单药化疗的疗效有限。随着对肿瘤免疫逃逸机制和肿瘤血管生成机制的深入研究，免疫检查点抑制剂（如 PD-1 抑制剂）和抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）逐渐应用于临床，并展现出良好的治疗前景。将化疗与 PD-1 抑制剂及贝伐珠单抗联合使用，有望通过多种作用机制协同增效，进一步提高肺癌患者的生存获益。

化疗、PD-1 抑制剂及贝伐珠单抗的作用机制

化疗的作用机制

化疗药物主要通过干扰肿瘤细胞的 DNA 合成、损伤 DNA 结构、抑制有丝分裂等方式，直接杀伤肿瘤细胞。不同类型的化疗药物作用于细胞周期的不同阶段，例如，铂类药物（如顺铂、卡铂）可与 DNA 结合，形成链内和链间交联，阻碍 DNA 复制和转录；紫杉类药物（如紫杉醇）则通过促进微管蛋白聚合，抑制微管解聚，使细胞周期停滞在 M 期。化疗不仅能够直接杀伤肿瘤细胞，还可通过诱导肿瘤细胞释放肿瘤相关抗原，激活机体的免疫系统，为免疫治疗创造有利条件。

PD-1 抑制剂的作用机制

程序性死亡受体 1（PD-1）是一种主要表达于活化 T 细胞表面的免疫检查点分子。其配体 PD-L1 在肿瘤细胞及肿瘤微环境中的抗原呈递细胞等细胞表面高表达。当 PD-1 与 PD-L1 结合后，可向 T 细胞传递抑制性信号，抑制 T 细胞的活化、增殖及细胞毒性作用，使肿瘤细胞逃脱免疫系统的监视和杀伤。PD-1 抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等）通过阻断 PD-1 与 PD-L1 的结合，解除 T 细胞的抑制状态，恢复机体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤能力。此外，PD-1 抑制剂还可调节肿瘤微环境，促进免疫细胞向肿瘤部位浸润，增强抗肿瘤免疫反应。

贝伐珠单抗的作用机制

贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，可特异性结合血管内皮生长因子（VEGF）。肿瘤细胞分泌的 VEGF 能够刺激血管内皮细胞增殖、迁移，促进新生血管生成，为肿瘤细胞提供营养和氧气，维持肿瘤的生长、侵袭和转移。贝伐珠单抗与 VEGF 结合后，阻断了 VEGF 与其受体的相互作用，抑制了血管内皮细胞的增殖和迁移，减少肿瘤血管生成，使肿瘤组织因缺乏营养和氧气而生长受到抑制。同时，贝伐珠单抗还可通过改变肿瘤血管的结构和功能，使其正常化，改善肿瘤组织的氧合状态，增强化疗药物及免疫细胞向肿瘤组织的渗透，提高治疗效果。

化疗联合 PD-1 抑制剂和贝伐珠单抗治疗肺癌的临床研究证据

晚期非小细胞肺癌一线治疗

多项大型 III 期临床试验证实了化疗联合 PD-1 抑制剂和贝伐珠单抗在晚期非小细胞肺癌一线治疗中的显著疗效。例如，IMpower150 研究纳入了晚期非小细胞肺癌患者，随机分为四组：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗（A + 贝伐 + 化疗）组、阿替利珠单抗联合化疗（A + 化疗）组、贝伐珠单抗联合化疗（贝伐 + 化疗）组以及单纯化疗组。结果显示，在无 EGFR/ALK 敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者中，A + 贝伐 + 化疗组的中位无进展生存期（PFS）达到了 8.3 个月，显著长于贝伐 + 化疗组的 6.8 个月和单纯化疗组的 4.5 个月；中位总生存期（OS）方面，A + 贝伐 + 化疗组为 19.2 个月，明显优于贝伐 + 化疗组的 14.7 个月和单纯化疗组的 10.3 个月。此外，KEYNOTE-189 研究也得到了类似的结果，帕博利珠单抗联合培美曲塞、铂类化疗以及贝伐珠单抗的联合治疗方案，显著延长了患者的 PFS 和 OS。

不同病理类型肺癌的疗效差异

在非鳞非小细胞肺癌患者中，化疗联合 PD-1 抑制剂和贝伐珠单抗的联合治疗方案显示出更为显著的优势。由于非鳞癌患者肿瘤组织中 VEGF 表达水平相对较高，对贝伐珠单抗更为敏感。同时，免疫治疗在非鳞癌患者中的疗效也较为突出。而对于鳞癌患者，虽然相关研究相对较少，但部分研究结果也提示联合治疗可能带来一定的生存获益。例如，在一些探索性研究中，化疗联合 PD-1 抑制剂和贝伐珠单抗治疗晚期肺鳞癌患者，可观察到肿瘤缓解率的提高和生存期的延长，但需要更多大规模临床试验进一步验证。

二线及后线治疗

对于一线治疗失败后的晚期肺癌患者，化疗联合 PD-1 抑制剂和贝伐珠单抗的治疗方案也在部分研究中显示出一定的疗效。一些回顾性分析和小型前瞻性研究发现，对于既往接受过一线治疗的患者，采用该联合治疗方案仍可使部分患者获得肿瘤缓解，延长生存期。然而，二线及后线治疗的患者往往身体状况较差，合并症较多，对治疗的耐受性可能不如一线治疗患者，因此在选择治疗方案时需要更加谨慎评估患者的身体状况和治疗风险。

化疗联合 PD-1 抑制剂和贝伐珠单抗的安全性和耐受性

常见不良反应

化疗联合 PD-1 抑制剂和贝伐珠单抗治疗肺癌时，常见的不良反应包括血液学毒性（如贫血、白细胞减少、血小板减少等）、胃肠道反应（如恶心、呕吐、腹泻等）、高血压、蛋白尿、免疫相关不良反应（如甲状腺功能减退、肺炎、皮疹等）。血液学毒性主要与化疗药物相关，而高血压、蛋白尿等不良反应与贝伐珠单抗有关，免疫相关不良反应则由 PD-1 抑制剂引起。在联合治疗中，这些不良反应的发生率可能会有所增加，但多数情况下通过适当的剂量调整、对症支持治疗等措施可得到有效控制。

不良反应的管理与监测

为确保联合治疗的安全性，需要对患者进行密切的不良反应监测和管理。在治疗前，应全面评估患者的身体状况，包括血常规、肝肾功能、甲状腺功能等检查，了解患者的基础健康状况，排除可能影响治疗耐受性的因素。治疗过程中，定期监测血常规、血压、尿常规等指标，及时发现并处理不良反应。对于血液学毒性，可根据不良反应的严重程度调整化疗药物剂量或给予促造血生长因子治疗；对于高血压，可使用降压药物进行控制；对于免疫相关不良反应，需根据不良反应的类型和严重程度，给予糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗。同时，应向患者充分告知可能出现的不良反应及应对方法，提高患者的依从性和自我管理能力。

影响治疗效果的因素

患者个体因素

患者的年龄、身体状况、合并症等个体因素对化疗联合 PD-1 抑制剂和贝伐珠单抗的治疗效果有一定影响。一般来说，年轻、身体状况较好、合并症较少的患者对联合治疗的耐受性更好，可能获得更好的治疗效果。而老年患者或合并有严重心肺疾病、肝肾功能不全等合并症的患者，在治疗过程中可能更容易出现不良反应，影响治疗的顺利进行和疗效。此外，患者的遗传背景、肿瘤的分子特征等也可能影响治疗反应。例如，携带某些基因突变（如 EGFR 突变、ALK 融合基因等）的患者，对免疫治疗的反应可能与野生型患者不同，在选择治疗方案时需要综合考虑。

肿瘤相关因素

肿瘤的分期、病理类型、肿瘤负荷、肿瘤微环境等肿瘤相关因素也与联合治疗的疗效密切相关。晚期肺癌患者由于肿瘤转移范围广、肿瘤负荷大，治疗难度相对较大，生存获益可能不如早期患者。不同病理类型的肺癌对治疗的敏感性存在差异，如前文所述，非鳞非小细胞肺癌对化疗联合 PD-1 抑制剂和贝伐珠单抗的联合治疗方案更为敏感。肿瘤微环境中免疫细胞的浸润情况、PD-L1 表达水平等因素也会影响免疫治疗的效果。一般认为，PD-L1 高表达的肿瘤患者对 PD-1 抑制剂的反应较好，但即使 PD-L1 低表达或阴性的患者，在联合治疗中也可能获得一定的生存获益。

治疗方案相关因素

化疗药物的选择、剂量和疗程，PD-1 抑制剂的种类和使用时机，贝伐珠单抗的剂量和给药方式等治疗方案相关因素均可能影响联合治疗的效果。不同的化疗药物组合在疗效和不良反应方面存在差异，需要根据患者的具体情况进行优化选择。PD-1 抑制剂和贝伐珠单抗的剂量和给药间隔也需要进一步探索，以达到最佳的治疗效果和安全性平衡。此外，治疗的顺序和联合方式也可能对疗效产生影响，例如，是同步联合还是序贯联合，不同的联合模式在不同患者群体中的疗效可能有所不同。

结论与展望

化疗联合 PD-1 抑制剂和贝伐珠单抗的治疗方案为肺癌患者带来了显著的生存获益，尤其是在晚期非小细胞肺癌的一线治疗中。通过化疗直接杀伤肿瘤细胞、PD-1 抑制剂激活免疫系统以及贝伐珠单抗抑制肿瘤血管生成的协同作用，该联合治疗方案能够有效延长患者的无进展生存期和总生存期，提高患者的生活质量。然而，在临床应用中仍需要关注联合治疗的安全性和耐受性，以及影响治疗效果的多种因素，通过个体化的治疗方案选择和不良反应管理，使更多患者从联合治疗中受益。

未来，随着对肿瘤免疫和血管生成机制的深入研究，以及更多新型药物的研发，有望进一步优化肺癌的联合治疗方案。例如，探索新的免疫检查点抑制剂或联合其他免疫调节药物，以增强免疫治疗的效果；研发更为精准的抗血管生成药物，提高治疗的特异性和有效性；开展更多基于肿瘤分子特征和患者个体差异的精准治疗研究，实现真正意义上的个体化治疗。此外，加强基础研究与临床实践的结合，开展多中心、大规模的临床试验，积累更多的临床数据，也将为肺癌联合治疗的发展提供有力支持，为肺癌患者带来更多的生存希望。

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