本报讯

近日，华中科技大学同济医学院附属协和医院团队在《白血病》（Leukemia）杂志发表研究论文，该研究构建了双特异性的CS1-BCMA CAR-T细胞，旨在通过CS1增强BCMA靶向。

多发性骨髓瘤（MM）包含异质性细胞，这对于单靶免疫疗法提出了挑战。

双特异性CAR-T细胞疗法已被提出，可缓解单靶点 CAR-T细胞的部分局限性。CS1又称CD319、SLAMF7和CRACC，是一种细胞表面糖蛋白，在诊断和复发的MM细胞上均高表达；CS1单抗elotuzumab已获批用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。

此外，BCMA CAR-T细胞输注后少数复发患者发生不可逆的BCMA损失，存在抗原逃逸并导致复发，但其MM细胞仍保持CS1表达。因此，使用CS1可增强BCMA靶向治疗MM的疗效，基于此CS1-BCMA双靶产品应运而生，以期解决上述单靶BCMA在临床应用上存在的缺陷问题。

华中科技大学同济医学院附属协和医院团队开展的一项Ⅰ期临床试验，旨在评估CS1-BCMA CAR-T细胞治疗在RRMM患者中的初步安全性、疗效和体内动力学，以及CAR-T细胞输注后来那度胺的维持治疗。

研究结果近日发表于《白血病》（Leukemia）杂志，胡豫教授、梅恒教授为本文通讯作者。

研究方法

《白血病》（Leukemia）

CS1靶向的CAR-T或CAR-NK细胞在体内和体外均具有强大且一致的抗骨髓瘤活性。然而，CS1在一部分正常淋巴细胞，包括NK、T和B细胞上表达。单一的CS1靶向CAR-T细胞表现出对CS1^+/high正常淋巴细胞的选择性同胞杀伤，但保留了CS1^-/low并保留了功能性淋巴细胞。

具有两个完整独立CAR分别靶向BCMA和CS1的复合CAR-T细胞在MM小鼠模型中比单一靶向CAR-T细胞具有更卓越的抗骨髓瘤效果。串联的BCMA/CS1 CAR-T细胞与复合CAR-T细胞相比，具有更强的增殖能力且同胞杀伤较少。

双特异性的CS1-BCMA CAR-T细胞在临床前研究中对靶向MM细胞非常有效。该研究报告了团队在Ⅰ期临床试验中对RRMM患者进行CS1-BCMA CAR-T细胞的初步安全性，疗效和体内动力学的研究。来那度胺增强了对MM异种移植模型中CS1靶向CAR-T细胞的抗骨髓瘤活性和持久性。因此，在CS1-BCMA CAR-T细胞输注后，作者进一步推广了来那度胺的维持治疗。

双特异性CS1-BCMA CAR包含一个小鼠抗CS1 scFv（克隆7A8D5）和一个小鼠抗BCMA scFv（克隆4C8），以及一个4-1BB共刺激域。

该研究纳入既往接受过至少2线治疗（允许既往接受过 BCMA 或 CS1 靶向免疫治疗）的RRMM患者。CAR-T输注前的清淋预处理方案为环磷酰胺（250 mg/m²，d-5至d-3）和氟达拉滨（30 mg/m²，d-5至d-3），计划的剂量水平为0.75×10⁶、1.5×10⁶和3.0×10⁶ CAR＋T细胞/kg，允许重复输注。

主要终点为不良事件（AE）的发生率，次要终点为总缓解率（ORR）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）等。

研究结果

《白血病》（Leukemia）杂志

研究入组18例患者，其中16例成功接受CAR-T细胞输注，治疗患者的基线特征见下表。

共有16例复发或难治性MM患者接受了CS1-BCMA CAR-T细胞输注。6例患者（38%）出现了细胞因子释放综合征，其中31%为1-2级。

未观察到神经毒性。最常见的严重不良事件是血液学方面的，包括白细胞减少（100%），中性粒细胞减少（94%），淋巴细胞减少（100%）和血小板减少（31%）。3例患有单一骨髓外疾病（sEMD）的患者未作出反应。

中位随访246 d后，有13例患者（81%）出现整体反应并达到最低残留病变阴性，其中6例（38%）达到严格完全缓解（sCR）。

在13例应答者中，1年整体生存率和无进展生存率分别为72.73%和56.26%。4例患者维持了sCR，中位持续时间为17个月。4例患者出现BCMA+和CS1+复发或进展。1例患者在抗BCMA CAR-T治疗失败后出现了反应。CAR-T细胞在中位406 d内持续存在。

研究结果提示，可溶性BCMA可作为效力监测的理想生物标志物。CS1-BCMA CAR-T细胞在RRMM患者中具有良好的安全性和临床活性。

小 结

该Ⅰ期研究纳入16例既往治疗≥2线的RRMM患者给予CS1-BCMA CAR-T细胞治疗。结果显示，可溶性BCMA可作为疗效监测的理想生物标志物。

该研究首次证明CS1-BCMA CAR-T细胞在RRMM患者中具有临床活性和良好的安全性特征，即使在BCMA CAR-T细胞治疗后也是如此。

CS1-BCMA CAR-T细胞未诱导明显的自相残杀（fratricide）作用，但增加感染风险，此外未观察到靶点下调引起的免疫逃逸。

可溶性BCMA可能是CS1-BCMA CAR-T细胞治疗的预测性生物标志物。改善 CAR-T细胞的浸润、持续和表型是临床研究改善患者长期预后的关键策略，而开发现成的 CAR-T细胞是为患者提供更方便、可及、有效的治疗选择的一种很有前景的途径。

参考资料：