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1. 磺脲类药物的主要副作用有哪些?
磺脲类药物最主要的不良反应是低血糖,特别是在老年和肝、肾功能不全的患者。磺脲类药物还可以增加体重,引起胃肠道反应,部分患者会发生胆囊炎和肝损伤。
2. 慢性肝病的糖尿病患者是否可以选择使用胰岛素促泌剂?
胰岛素促泌剂的低血糖发生率高,而慢性肝病肝硬化患者本身容易发生空腹低血糖,因此不推荐胰岛素促泌剂作为慢性肝病糖尿病患者的一线治疗药物。目前正在用药的肝硬化患者,如果肝功能良好和轻度损伤可以继续使用磺脲类药物,而肝功能中重度损伤的患者需立即停药,调整治疗方案。
慢性肝病肝硬化的患者禁用瑞格列奈,肝功能重度损伤的肝硬化患者禁用那格列奈,肝功能轻度和中度损伤的肝硬化患者需要减少那格列奈的剂量并警惕低血糖事件。
作者:张洪梅
患者男性,66岁,因“反复口干、多饮、多尿、体重下降3月”入院。
患者于3月前无明显诱因下开始出现口干、多饮,每日饮水量3000 ml左右;尿量、尿次增多,日尿7-8次/日,夜尿4-5次/晚,无尿急、尿痛;胃纳佳,常感饥饿,3月内体重下降约6 kg;无心悸、出汗、性情急躁等症状。
外院就诊查尿常规示尿酮体4+,随机血糖>20 mmol/l,给予门冬胰岛素(10u,10u,10u)每天三餐前皮下注射,德谷胰岛素(12u)每天睡前皮下注射;后患者至我院急诊就诊,查静脉血Glu 28.03 mmol/L↑,急诊予补液及静脉输注小剂量胰岛素,至血糖降至11.5 mmol/L;为求进一步控制血糖,门诊拟诊“糖尿病”收治入院。
患者发病以来,食纳可,睡眠佳,尿量、尿次增多,偶有泡沫尿,大便如常,近半年有双眼视物模糊,3月前开始出现双上肢麻木感,无间歇性跛行,近3月体重下降约6 kg。
消化系统:乙肝小三阳41年,现一直服用恩替卡韦抗病毒治疗,近期复查乙肝病毒DNA低于检测值。
呼吸系统:偶有活动后气促,入院前肺部CT平扫≥64排:左肺上叶微小结节,肺气肿,两肺小肺大疱,两肺散在慢性炎症及纤维灶,两侧胸膜稍厚,请结合临床,建议随访复查。
循环系统:发现血压升高26年,最高血压200/100 mmHg,目前服用氯沙坦钾100 mg qd、西尼地平10 mg qd,血压控制尚平稳。
血液系统、泌尿系统、神经系统等无殊。
体温:36.5℃ 脉搏:111次/分 呼吸:20次/分 血压:101/79 mmHg,SPO2 96%。
身高:174 cm,体重:71 kg,腰围:90 cm,臀围:93 cm。
神清,一般情况可。皮肤黏膜无黄染、皮疹、出血点。浅表淋巴结未及肿大。颈软,气管居中,颈静脉无怒张。两肺呼吸音清,未及干湿啰音。心前区无异常隆起,心率111次/分,律齐,各瓣膜区未及病理性杂音。腹平软,无压痛、反跳痛及肌卫,肝脾肋下未及。双下肢无浮肿。双侧足背动脉搏动对称、有力。
血五分类白细胞计数 2.37×109/L↓,红细胞计数 3.35×1012/L↓,血红蛋白 105 g/L↓,血小板计数 63×109/L↓,血小板压积 0.06%↓。
肝功(住院)纤维结合蛋白 150.00 mg/L↓,甘胆酸测定 21.0 mg/L↑,前白蛋白 122.0 mg/L↓,胆汁酸 16.4 μmol/L↑,丙氨酸氨基转移酶 53 U/L,天冬氨酸氨基转移酶 63 U/L↑,线粒体-AST 12U/L,碱性磷酸酶 195 U/L↑,r-谷氨酰转肽酶 185.0 U/L↑,总胆红素 21.2 μmol/L↑,直接胆红素 7.0 μmol/L↑,总蛋白 62.9 g/L↓,白蛋白 30.8 g/L↓,球蛋白 32.1 g/L↑,白球比例 0.96↓,AST:ALT 0.93。
三对半(病房)HBsAg (+)26.78 IU/ml↑,HBsAb (-)0.02 mIU/ml,HBeAg (-)0.405 S/CO,HBeAb (+)0.03 S/CO↑,HBcAb (+)7.01 S/CO↑,HBcIgM (-)0.09 S/CO,HAV-IgM (-)0.06 S/CO。
HBV DNA扩增(4 ml)HBV-DNA(荧光定量法) <0.5×103 IU/ml。
DIC全套: 凝血酶原时间 13.00 s,凝血酶原时间INR 1.13,部分凝血活酶时间 32.1 s,纤维蛋白原 2.99 g/L,凝血酶时间 16.10 s,D-D二聚体 0.32 mg/L FEU,抗凝血酶活性测定 98%,纤维蛋白(原)降解产物 1.12 mg/L。
空腹血糖12.21 mmol/L。
两小时血糖: 18.61 mmol/L。
糖基化血红蛋白13.80%↑。
C-肽(空腹): 0.963 nmol/L, C-肽(2H):1.890 nmol/L。
GAD-ICA-IAA抗谷氨酸脱羧酶抗体阴性(-),抗胰岛细胞抗体 阴性(-),抗胰岛素IgG 阴性(-)。
24小时尿蛋白定量24小时尿蛋白定量 18.60 mg/24H,24H尿量(ml) 3000。
尿白蛋白肌酐比值尿白蛋白肌酐比值 22.89 mg/g,尿微量白蛋白 10.70 mg/L。
粪便隐血试验弱阳性↑。
胸部CT平扫≥64排左肺上叶微小结节,左肺下叶血管旁可疑小结节;肺气肿,两肺小肺大疱,两肺散在慢性炎症及纤维灶,两侧胸膜稍厚;总体较老片相仿,建议随访复查。附见:肝硬化,脾大,食管胃底静脉曲张;肝右叶小钙化灶。
颈动脉超声检查双侧颈动脉内膜毛糙,伴左侧颈动脉多发斑块形成。
下肢超声检查双侧下肢动脉血管内膜毛糙伴双侧股浅动脉、双侧股深动脉、左侧腘动脉多发高回声斑块形成,管腔尚通畅.双侧下肢深静脉管腔内血流通畅,未见栓塞表现。
腹部超声检查肝硬化,脾大,未见明显腹水,双肾囊肿,胆囊切除术后,胆总管未见明显扩张,胰、脾未见明显异常,双侧输尿管未见扩张。双侧肾动脉未见明显狭窄。
腹部CT增强≥64排肝硬化,门静脉高压,脾大,食管-胃底静脉曲张;两肾小囊肿、部分为复杂性,左侧肾上腺稍粗,请结合临床及随访。
1. 肝源性糖尿病伴血糖控制不佳;2.肝硬化伴食管胃底静脉曲张破裂出血(EVL术后);3.乙型肝炎后肝硬化失代偿期;4.脾大;5.高血压3级;6.肺部阴影(肺微小结节);7.肺气肿合并肺大疱。
肝硬化,特别是存在肝功能损伤时,可以诱发高胰岛素血症、胰岛素抵抗影响糖代谢,甚至出现糖耐量减低和糖尿病。肝源性糖尿病主要指除 MAFLD 以外的其他病因肝硬化合并的糖尿病,如乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒(HCV)感染、酒精性肝病、自身免疫性肝病导致的肝硬化。
本例患者有乙肝小三阳41年,长期服用抗病毒药物治疗,入院后影像学检查发现肝硬化,血常规发现三系明显下降,肝功能异常,符合乙肝后肝硬化诊断。患者有口干、多饮、多尿、体重下降等糖尿病症状3个月,入院后查空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白明显升高,符合糖尿病诊断。鉴于患者乙肝病毒感染时间较长,肝硬化诊断明确,糖尿病症状仅出现3个月,首先考虑肝源性糖尿病诊断。
肝硬化时,肝组织炎症和肌少症诱发的胰岛素抵抗和肝脏对葡萄糖的利用受损,导致胰岛β细胞反应性高分泌胰岛素,而肝功能减退和门体分流导致对胰岛素的清除率降低和高胰岛素血症,伴随的抗胰岛素激素,如胰高糖素、生长激素、胰岛素样生长因子、游离脂肪酸和炎性细胞因子水平升高,共同导致肝硬化相关胰岛素抵抗和高血糖。
肝硬化患者对晚期糖基化终末产物的清除能力下降以及肝肺综合征相关低氧血症等也可以诱发胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能不全。
以上这些机制都可以导致肝硬化患者发生糖尿病,即肝源性糖尿病。
胰岛素是肝硬化合并糖尿病患者最安全和有效的降糖药物之一,可用于任何程度肝功能损伤的肝硬化患者,可作为中度至重度肝功能损伤肝硬化患者的一线用药。
本例患者长期乙肝病毒感染史,有肝硬化及肝功能异常,且初诊糖尿病,糖化血红蛋白水平明显升高,故降糖方案采用胰岛素治疗。肝硬化合并糖尿病患者通常推荐单用基础胰岛素或联合餐时速效胰岛素作为治疗方案。
鉴于速效胰岛素在肝硬化患者中无药代动力学改变,而短效胰岛素(重组人胰岛素)在肝功能损伤时药代动力学改变明显,所以肝硬化患者应优先选择速效胰岛素和长效胰岛素。速效胰岛素门冬胰岛素及长效胰岛素德谷胰岛素的药代动力学不受肝功能损伤程度的影响,且德谷胰岛素在血糖控制能力和减少剂量方面优于甘精胰岛素,故本例患者采用门冬胰岛素+德谷胰岛素每天四次皮下注射治疗。
接受胰岛素治疗的肝硬化患者需要通过定期监测血糖来调整剂量,从而减少低血糖和高血糖风险。本例患者入院后每天密切监测微血管血糖,根据血糖变化及时调整胰岛素剂量,直到患者血糖稳定出院。
住院期间微血管情况如下:
1、糖尿病是肝硬化患者常见的合并症,肝硬化患者皆需要进行糖尿病的筛查。肝硬化患者合并的糖尿病是否需要分型以及如何分型至今仍存在争议。
2022年我国的专家共识提出肝硬化合并糖尿病临床分为4型:MAFLD相关肝硬化合并T2DM(不论MAFLD和T2DM两者谁先谁后)、肝源性糖尿病(先有肝硬化后有糖尿病)、肝硬化合并T2DM(先有T2DM后有肝硬化)、肝硬化合并特殊类型糖尿病。分型不同,治疗方法也存在差异。
2、肝源性糖尿病的临床特征为:与肥胖、T2DM 家族史等代谢和心血管危险因素的相关性较低;并发糖尿病视网膜病变、心血管疾病、糖尿病足、慢性肾脏病的风险低;高渗性昏迷、糖尿病酮症酸中毒等并发症少见;易发生与肝功能损伤严重程度相关的低血糖。
不同于T2DM,肝源性糖尿病更依赖于降糖药物,尤其是胰岛素治疗。
张洪梅
上海交通大学医学院附属新华医院
内分泌科副主任
主任医师,博士,硕士研究生导师
上海市医学会糖尿病专科分会委员会 委员
上海市医学会糖尿病专科分会饮食与营养学组 组长
中华内分泌代谢杂志 通讯编委
澳大利亚乔治全球健康研究院访问学者
作为项目负责人及主要参与人完成国家级及省部级课题多项
入选2019年上海市浦江人才计划
以第一作者或通讯作者在国内外发表论文40余篇
1. 肝源性糖尿病(HD)的定义?
2. 肝源性糖尿病的治疗原则?
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