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本期要点
替奈普酶（TNK）是对阿替普酶进行生物工程改造后基因突变体，与阿替普酶相比，具TNK的纤维蛋白选择性更高、半衰期更长，并且对纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的抵抗性更强，这使得替奈普酶可单次静脉推注给药，更加方便、快捷。
替奈普酶分别在2000年和2001年被美国食品药品监督管理局、欧洲药品管理局批准用于治疗急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。
近年来，多项临床研究证实替奈普酶在急性缺血性卒中也具有高成功再灌注率，与阿替普酶疗效和安全性相似。随着近期越来越多的证据表明替奈普酶在成功实现再灌注方面的优势以及其实际应用的便捷性，替奈普酶已成为急性缺血性卒中（AIS）溶栓治疗的新潜在选择。
本期内容将与大家一同回顾原研替奈普酶药物开发的历史以及其在急性缺血性脑卒中领域的里程碑式的临床试验。
替奈普酶的起源：三大位点的创新设计
与药学特征的优化
血液纤溶酶系统如图1所示。纤溶是溶解血栓的过程，这些血栓是由于凝血系统的生理或病理激活导致可溶性纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白而形成的。血纤维蛋白溶酶原（纤溶酶原）是一种循环血浆蛋白，它也能与血栓的固相纤维蛋白成分结合。纤溶酶原在血栓表面通过组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）被生理或药理激活为纤溶酶。纤溶酶分解血栓中的纤维蛋白网络，从而恢复血管通畅。纤溶过程受到抑制剂α₂-抗纤溶酶和PAI-1的调节。替奈普酶的作用机制与阿替普酶相同，两者均通过优先在纤维蛋白表面激活纤溶酶原转化为纤溶酶而发挥作用1。
图1. 在生理性纤溶系统中阿替普酶和替奈普酶的作用机制1
1c和2c分别表示纤溶酶原激活剂的单链和双链分子形式。α2-AP表示α2-抗纤溶酶。
研究人员通过对生理状态下t-PA分子的高分辨率结构分析，在三个位点进行特异性突变，从而研发出替奈普酶。替奈普酶是一种由527个氨基酸组成的单链糖蛋白，含有17个二硫键，分子量为65 kD，通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢细胞中生产1。
图2.替奈普酶分子结构
表1.TNK分子结构变化及其影响作用（与阿替普酶比较）
替奈普酶最初以其3个突变位点（T103N，N117Q，KHRR（296-299）AAAA）的缩写命名为“TNK”，后来，其在急性心肌梗死（AMI）的临床试验中被正式命名为tenecteplase（替奈普酶）2。
后续，在原研替奈普酶的Ⅰ期剂量递增研究（TIMI 10A研究，旨在评估替奈普酶在急性心肌梗死患者中的药代动力学、安全性和有效性）3和Ⅱ期剂量范围研究（TIMI 10B研究前瞻性地比较几种剂量的原研替奈普酶和阿替普酶治疗的血管造影下的有效性和安全性，以确定剂量）4中的发现进一步证实了其药动学的优势，研究发现：
在急性心肌梗死患者中，与阿替普酶相比，替奈普酶的血浆清除率降低4倍至105ml/min，半衰期延长6倍至22分钟，分布特征基本不变，曲线下面积（AUC）相似
基于此，替奈普酶可以通过5–10秒的静脉推注给药，同时可提供与阿替普酶相当的疗效，并且减少系统性纤维蛋白原降解
原研替奈普酶的研究历程：从剂量探索到
大型临床研究确证
1999年，在ASSENT-1研究（单次注射替奈普酶在急性心肌梗死患者中的安全评估）显示，3235名患者中分别接受了30mg（n=1705）、40mg（n=1457）、50mg（n=73）的原研替奈普酶治疗，总体安全性与其他大型实验观察到的阿替普酶的安全性相当5。为进一步验证其结论，一项大型国际多中心双盲临床试验（ASSENT-2研究）纳入16949例急性心肌梗死患者随机接受原研替奈普酶或阿替普酶治疗，结果显示，替奈普酶与阿替普酶死亡率、颅内出血率均相似，非颅内出血并发症较少6。2000年和2001年，替奈普酶分别在美国和欧洲获批用于治疗ST段抬高型心肌梗死，其批准剂量为0.5mg/kg，最大剂量为50mg，以5至10秒的单次注射形式给药。
1. 原研替奈普酶在AIS的最佳剂量的探索
2005年和2010年，Haley等发表了两项剂量探索研究，初步分析结果显示原研替奈普酶治疗急性缺血性卒中的最佳剂量可能为0.1mg/kg或0.25mg/kg，虽无法评定到底哪种剂量更优，但仍为后续研究提供了重要参考 7,8。
2012年，澳大利亚TAAIS研究比较了原研替奈普酶0.1mg/kg、0.25mg/kg或阿替普酶0.9mg/kg治疗发病6h以内影像评估为大血管闭塞且存在灌注不匹配的急性缺血性卒中患者，结果显示，替奈普酶0.25mg/kg组各项功能结局最佳，各组安全性无明显差异9。同年，英国的ATTEST研究提示原研替奈普酶0.25mg/kg与阿替普酶0.9mg/kg治疗发病4.5h内的急性缺血性卒中患者疗效和安全性无明显差异10。
2016年，3项原研替奈普酶研究的荟萃分析提示：较0.1mg/kg和0.4mg/kg，0.25mg/kg的剂量与急性缺血性卒中患者更大的早期神经功能改善几率和3个月时更好的功能预后相关11。因此，研究者推荐在大型研究中进一步探索原研替奈普酶0.25mg/kg治疗急性缺血性卒中的疗效与安全性。
2. 原研替奈普酶0.25mg/kg 剂量的进一步验证
后续，血管内取栓前替奈普酶对比原研阿替普酶静脉溶栓的多中心随机对照研究（EXTEND-IA TNK）第一部分进一步验证了替奈普酶0.25mg/kg在桥接治疗中的疗效和安全性，并显示出替奈普酶较阿替普酶具有更高的取栓前良好再灌注率；而EXTEND-IA TNK第二部分研究以及两项挪威原研替奈普酶卒中试验（NOR-TEST & NOR-TEST 2A）则揭示替奈普酶0.4mg/kg的剂量可能存在安全性上的风险12-15。
3. 多项大型Ⅲ期临床试验确证原研替奈普酶治疗4.5h内AIS疗效与安全性
近年来，多项大型Ⅲ期临床试验证实了原研替奈普酶0.25mg/kg治疗急性缺血性卒中的疗效和安全性与阿替普酶相当。
AcT研究：对于符合静脉溶栓的患者，原研替奈普酶疗效不劣于阿替普酶16
AcT研究16是一项在加拿大开展的多中心、开放标签、平行组、随机对照试验，纳入1600例符合静脉溶栓的急性缺血性卒中患者，结果显示，原研替奈普酶组和阿替普酶组在90-120d实现mRS评分0-1分的患者比例分别为39.6%和34.8%，（未调整的风险差异为2.1%[95%CI -2.6至6.9]）达到了预先设定的非劣效性阈值（风险差异95%CI的下限＞-5%），提示对于符合静脉溶栓的患者，原研替奈普酶疗效不劣于阿替普酶，且未增加安全性风险。
ATTEST-2研究：原研替奈普酶治疗4.5h内AIS患者，不劣于阿替普酶17
ATTEST-2研究是一项前瞻性、随机、平行对照、开放标签、盲终点试验，研究纳入1777例4.5h内发作的符合静脉溶栓条件的急性缺血性卒中患者，结果发现，90d时原研替奈普酶组的mRS评分分布不劣于阿替普酶组（优势比or=1.07；95%CI 0.90-1.27；非劣效性的P值＜0.0001）17。该研究为原研替奈普酶在急性缺血性卒中患者中的应用提供了强有力的证据。考虑到使用的便捷性，研究团队支持采用原研替奈普酶替代阿替普酶治疗急性缺血性卒中17。
TASTE研究：原研替奈普酶治疗4.5h内使用再灌注影像筛选的AIS患者，不劣于阿替普酶18
TASTE研究是一项前瞻性、随机、平行对照、开放标签、盲终点试验，旨在评估发病4.5小时内使用灌注影像筛选的急性缺血性卒中患者中，原研替奈普酶与阿替普酶在临床结果方面的非劣效性，如果替奈普酶与阿替普酶的90d mRS 0-1的标准风险差（SRD）的95%CI下限大于-0.03，则非劣效成立18。由于其他研究已经证实了替奈普酶对比阿替普酶治疗急性缺血性卒中的非劣效性，该研究的招募提前终止。在符合方案集中，替奈普酶组和阿替普酶组90d mRS 0-1分的患者比例分别为59%（173/295）和56%（171/306），SRD=0.05（95%CI -0.02至0.12），达到非劣效性标准18。两组在其他次要终点和安全性上未观察到显著差异18。该研究进一步证实了原研替奈普酶治疗急性缺血性卒中的疗效和安全性。
ORIGINAL研究：原研替奈普酶治疗4.5h内中国AIS患者，不劣于阿替普酶19
ORIGINAL研究是勃林格殷格翰在全球范围内发起的第一项原研替奈普酶申请治疗急性缺血性卒中适应症的注册研究，由首都医科大学附属北京天坛医院牵头，全国共55家临床研究中心参加。该研究是一项前瞻性、随机、开放标签、盲终点的临床试验，在中国急性缺血性卒中患者中评估对比了替奈普酶与阿替普酶在卒中发作4.5小时内的有效性和安全性。主要疗效终点是90d mRS评分0-1分的患者比例，预先设定的非劣效性界值为0.937。结果显示，急性缺血性卒中组和阿替普酶组达到主要疗效终点的患者比例分别为72.7%（532/732）和70.3%（515/733），风险比（RR）=1.03（95%CI 0.97-1.09），非劣效性成立。在安全性方面，两组无统计学差异19。这项研究为中国急性缺血性卒中患者在发病4.5h内使用原研替奈普酶提供了强有力的证据，也预示着中国急性缺血性卒中患者使用原研替奈普酶是安全有效的。
总结与展望
替奈普酶是通过生物工程改造的阿替普酶基因突变体，具有更高的纤维蛋白选择性、更长的血浆半衰期以及更强的抗PAI-1能力。这些特性使其可以通过5–10秒的单次静脉推注给药，大大提升了静脉溶栓治疗的便捷性。
近年来，多项大型临床试验证实原研替奈普酶治疗4.5h内急性缺血性卒中的疗效和安全性与阿替普酶相当。基于此，《欧洲卒中组织关于替奈普酶治疗急性缺血性卒中的快速建议》以及《中国急性缺血性卒中诊治指南2023》均明确对替奈普酶在急性缺血性卒中治疗中的应用给予了推荐20,21，其中，国内指南建议：
对缺血性卒中发病4.5h内的患者，应按照适应证、禁忌证和相对禁忌证严格筛选患者，尽快给予阿替普酶或替奈普酶静脉溶栓治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）21。
对于发病4.5h内进行桥接治疗的急性前循环大血管闭塞患者，可予阿替普酶（Ⅰ级推荐，A 级证据）或替奈普酶静脉溶栓（Ⅱ级推荐，B级证据）21。
此外，近期有众多临床试验正致力于探索原研替奈普酶在更长的溶栓时间窗以及不同临床亚组中治疗急性缺血性卒中的潜在获益，期待这些研究为临床带来进一步的突破。据悉，原研替奈普酶治疗发病4.5小时内的急性缺血性卒中适应症已经被欧洲药品管理局批准，应用于欧洲多个国家的临床实践当中。目前，原研替奈普酶在中国已递交急性缺血性卒中的适应症，我们期盼其能早日落地中国临床实践，为更多中国患者带来获益。
李子孝 教授
首都医科大学附属北京天坛医院院长助理、神经病学中心副主任
国家神经系统疾病医疗质量控制中心办公室主任
中国卒中学会医疗质量管理与促进分会主任委员
“十三五”和“十四五”国家重点研发计划首席专家
主要研究方向是脑血管病功能改善与人工智能研究，针对“卒中后功能障碍机制和干预研究”的关键临床问题，开展脑血管病实施科学、功能残疾的调控干预和人工智能诊疗决策等研究，建立国家脑血管病医疗质量监测与改进体系，成为国家脑血管病诊疗规范标准
在JAMA、BMJ、Innovation、Science Bulletin等期刊发表SCI收录论文88篇
入选教育部国家级人才项目、国家级百千万人才工程、青年北京学者、北京市医管局“登峰”人才计划等
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