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肺癌靶向治疗：精准打击肿瘤的希望之光

2024-10-31作者：赵梦雅资讯

本文作者：孙博洋中国医学科学院肿瘤医院

肺癌，作为全球癌症致死的主要原因，严重威胁着人类的健康与生命。在过去，肺癌的治疗手段主要依赖手术、化疗和放疗，但这些传统治疗方法在杀伤肿瘤细胞的同时，往往也会对正常细胞造成较大损伤，带来诸多不良反应。随着医学科技的飞速发展，肺癌靶向治疗应运而生，为肺癌患者带来了新的希望。它如同精准制导的导弹，能够特异性地攻击肿瘤细胞，极大地提高了治疗效果，同时降低了对正常组织的伤害。

肺癌靶向治疗的原理

人体正常细胞的生长、分裂和死亡受到精密调控，然而，肿瘤细胞的产生是由于细胞内的基因发生了突变，导致细胞生长失去控制，无限制地增殖。肺癌靶向治疗正是基于对这些基因突变的深入研究。简单来说，通过基因检测技术，医生能够精准找出肺癌细胞中发生突变的基因，这些突变基因就如同癌细胞的 “命门”。然后，针对性地设计靶向药物，这些药物进入人体后，能够像钥匙匹配锁一样，特异地与突变基因所编码的异常蛋白结合，阻断癌细胞生长和扩散所依赖的信号传导通路，从而达到抑制癌细胞生长、诱导癌细胞死亡的目的，而对周围正常细胞的影响则相对较小 。

肺癌常见的靶向治疗靶点及药物进展

（一）EGFR 靶点

EGFR（表皮生长因子受体）基因突变在亚洲肺癌患者中较为常见，尤其是不吸烟的肺腺癌患者。针对 EGFR 靶点的靶向药物发展迅速，已经历了三代的更迭。

第一代 EGFR - TKI（酪氨酸激酶抑制剂），如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，通过与 EGFR 的 ATP 结合位点可逆性结合，阻断下游信号传导，抑制肿瘤细胞增殖。临床研究显示，对于 EGFR 基因突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者，使用第一代 EGFR - TKI 治疗的客观缓解率可高达 70% 左右，无进展生存期相较于传统化疗显著延长 。但患者往往在使用 9 - 11 个月后会出现耐药，主要原因是 EGFR 基因产生了新的 T790M 突变。

为了克服第一代药物的耐药问题，第二代 EGFR - TKI 阿法替尼和达克替尼应运而生。它们与 EGFR 的结合方式为不可逆结合，不仅能抑制 EGFR 敏感突变，还对一些罕见突变有一定疗效。然而，第二代药物虽然在一定程度上延缓了耐药的发生，但 T790M 突变导致的耐药问题仍然存在 。

第三代 EGFR - TKI 以奥希替尼为代表，它能够特异性地针对 EGFR T790M 突变发挥作用，同时对 EGFR 敏感突变也有很好的抑制效果。奥希替尼在临床试验中展现出卓越的疗效，对于经第一代或第二代 EGFR - TKI 治疗后出现 T790M 突变的患者，使用奥希替尼治疗的客观缓解率可达 60% - 70%，无进展生存期明显延长。此外，国产的阿美替尼也已获批上市，其疗效和安全性与奥希替尼相当，为患者提供了更多的治疗选择 。

（二）ALK 靶点

ALK（间变性淋巴瘤激酶）基因重排是肺癌的另一个重要驱动基因，在非小细胞肺癌中的发生率约为 3% - 7%，多见于年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者。ALK 抑制剂的发展也取得了显著进展。

第一代 ALK 抑制剂克唑替尼，能够有效抑制 ALK 融合蛋白的活性，显著改善 ALK 阳性肺癌患者的预后。研究表明，克唑替尼治疗 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌患者的客观缓解率可达 60% - 70%，无进展生存期约为 10 - 12 个月 。但与其他靶向药物类似，克唑替尼也面临耐药问题，主要原因包括 ALK 激酶区二次突变、旁路信号通路激活等。

第二代 ALK 抑制剂如色瑞替尼、阿来替尼和布加替尼，对 ALK 的抑制作用更强，且能克服部分克唑替尼的耐药突变。其中，阿来替尼在多项临床试验中表现出色，其无进展生存期可长达 34.8 个月，对脑转移患者也有很好的疗效，显著降低了患者的疾病进展风险 。

第三代 ALK 抑制剂劳拉替尼，对多种 ALK 耐药突变均具有强大的抑制作用，能够有效穿透血脑屏障，对脑转移病灶的控制效果显著。劳拉替尼在临床研究中显示出良好的疗效，为 ALK 阳性肺癌患者在耐药后提供了新的治疗希望 。

（三）ROS1 靶点

ROS1 基因重排在非小细胞肺癌中的发生率约为 1% - 2%，与 ALK 基因具有高度同源性。克唑替尼同样对 ROS1 重排阳性的肺癌患者有效，客观缓解率可达 70% - 80% 。此外，恩曲替尼等新一代 ROS1 抑制剂也在临床试验中展现出良好的前景，它们对 ROS1 融合基因的抑制作用更强，且可能具有更好的安全性和耐受性，有望为 ROS1 阳性肺癌患者带来更优的治疗选择 。

（四）其他靶点

除了上述常见靶点外，肺癌中还有一些其他靶点也在靶向治疗研究中取得了进展。例如，BRAF V600E 突变在肺癌中的发生率约为 1% - 3%，针对该突变的靶向药物达拉非尼联合曲美替尼在临床试验中显示出一定疗效 。MET 14 号外显子跳跃突变在肺癌中的发生率约为 3% - 4%，卡马替尼、特泊替尼等 MET 抑制剂已获批用于治疗携带该突变的肺癌患者，显著改善了患者的无进展生存期和客观缓解率 。RET 基因融合在肺癌中的发生率约为 1% - 2%，塞尔帕替尼和普拉替尼等 RET 抑制剂在临床研究中表现出良好的抗肿瘤活性，为 RET 融合阳性肺癌患者提供了有效的治疗手段 。

肺癌靶向治疗面临的挑战及应对策略

尽管肺癌靶向治疗取得了巨大进展，但耐药问题仍然是临床治疗中的一大挑战。肿瘤细胞具有高度异质性，在靶向药物的持续作用下，部分肿瘤细胞会通过多种机制发生耐药，导致治疗失败 。例如，除了前面提到的 EGFR 和 ALK 靶点的二次突变导致耐药外，肿瘤细胞还可能通过激活其他旁路信号通路，如 HER2、PI3K/AKT/mTOR 等通路，绕过被阻断的信号传导途径，继续维持肿瘤细胞的生长和存活 。

为了克服耐药问题，目前主要采取以下几种应对策略：一是开发新一代靶向药物，以克服已知的耐药突变。如针对 EGFR C797S 突变等第三代 EGFR - TKI 耐药后的新型靶向药物正在研发中 。二是采用联合治疗方案，将靶向药物与化疗、免疫治疗或其他靶向药物联合使用。例如，EGFR - TKI 联合抗血管生成药物安罗替尼，在临床试验中显示出比单药治疗更好的疗效，能够延缓耐药的发生 。免疫治疗与靶向治疗的联合也在探索中，通过激活免疫系统来增强对肿瘤细胞的杀伤作用，有望打破肿瘤的免疫逃逸机制，克服靶向治疗耐药 。三是通过液体活检等技术，实时监测肿瘤细胞的基因变化，及时发现耐药突变，调整治疗方案 。

肺癌靶向治疗的未来展望

展望未来，肺癌靶向治疗将朝着更加精准、高效和个体化的方向发展。一方面，随着基因检测技术的不断进步，能够发现更多罕见的肺癌驱动基因和突变类型，为开发针对性的靶向药物提供更多靶点 。例如，对于目前尚未有有效靶向药物的 KRAS 突变等，研究人员正在积极探索新的治疗策略，部分新型 KRAS 抑制剂已进入临床试验阶段，并显示出一定的疗效 。另一方面，联合治疗模式将成为肺癌靶向治疗的主流。通过合理组合不同作用机制的治疗方法，充分发挥各种治疗手段的优势，提高治疗效果，延长患者生存期 。同时，人工智能、大数据等新兴技术也将在肺癌靶向治疗中发挥重要作用，帮助医生更精准地筛选适合靶向治疗的患者，预测治疗疗效和不良反应，实现真正意义上的个体化精准治疗 。

肺癌靶向治疗作为肺癌治疗领域的重大突破，已经显著改变了肺癌的治疗格局，为众多肺癌患者带来了生存希望和更好的生活质量。虽然目前仍面临一些挑战，但随着医学研究的不断深入和技术的持续创新，相信肺癌靶向治疗将在未来取得更多的突破，为肺癌患者带来更多的福音 。

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