12月6-9日，中华医学会第二十次全国内分泌学学术会议（CSE 2023）在青岛隆重召开。CSE年会是中国糖尿病领域一年一度的标志性、权威性盛会，旨在提高我国糖尿病研究和诊疗水平，助力健康中国建设。

12月7日的诺和诺德卫星会中，天津医科大学总医院刘铭教授带来了主题为“德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的创新机制及临床获益”的精彩学术报告，系统解读了相关循证，帮助业内同道更深刻地认识了这一创新药物。本文整理报告精要如下，与读者共享专家真知灼见。

复杂病理，联合破局

——机制探索推动治疗革新

人类对糖尿病的认识最早可追溯到公元前1550年，糖尿病相关症状首次被记载^[1]。直至1788年，关于糖尿病的发病机制认知有了实质性的进展，Thomas Gamley发现胰腺损伤会引起糖尿病^[2]，由此开启了两百余年的持续探索。在此过程中，2型糖尿病（T2DM）发病机制的复杂性逐渐被揭示。21世纪以来，随着研究证据的积累，T2DM的主要病理机制被阐明，学术界将其喻为“八重奏”，即胰岛β细胞功能受损、肝糖输出增加、外周组织对葡萄糖摄取减少、脂肪组织对葡萄糖摄取和调节脂质代谢、肠促胰岛素效应减弱、基础胰高血糖素水平升高、肾脏对葡萄糖的重吸收和大脑神经递质功能紊乱^[3]。之后其他方面的病理机制报道继续涌现。

病理机制的研究进展有力推动了治疗理念和模式的进步。鉴于T2DM错综复杂的病理生理，业界提出，联合不同药物多靶用于发病机制是合理的治疗策略^[4]。胰岛素与胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）作为降糖疗效非常高的两类药物，能以“机制互补”的方式靶向T2DM的大部分病理生理学缺陷^[5]，覆盖了“八重奏”中的七重（图1），为T2DM联合治疗提供了理想思路。

图1  不同降糖药物覆盖的T2DM病理机制范围

“增效减副”，“七管齐下”

全球首个基础胰岛素与GLP-1RA的联合制剂德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（IDegLira）的问世，为基础胰岛素与GLP-1RA的联合治疗带来了合二为一的高效解决方案，实现了一种药物、两种组分、同时作用于胰岛素受体与GLP-1受体双受体、同时覆盖T2DM病理“八重奏”之七重的理想“蓝图”。

具体而言，德谷胰岛素在多个靶组织器官与胰岛素受体结合，有效控制空腹血糖（FPG）^[6]；而利拉鲁肽与GLP-1受体结合，可改善胰岛 β 细胞功能和胰岛素敏感性，同时作用于多个组织器官，降低空腹血糖和全天餐后血糖，带来多重获益^[7]。由此，德谷胰岛素与利拉鲁肽“机制互补”调节多器官生理改变，改善葡萄糖代谢（图2）^[7-8]，增强疗效、提高糖化血红蛋白（HbA_1c）达标率的同时减少了体重增加、低血糖、胃肠道不适等不良反应^[9]，实现降糖治疗“增效减副”，并简化了给药方案，为T2DM管理提供了集疗效、安全性、便利性优势于一体的创新手段。

图2  德谷胰岛素利拉鲁肽注射液实现双组分作用于“双受体”，同时靶向于多组织器官

广泛循证，一致获益

鉴于T2DM治疗方案的复杂性和多样性，为了全面验证德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在不同基线治疗患者中的有效性和安全性，DUAL系列等多项研究进行了全方位的探索，证实德谷胰岛素利拉鲁肽注射液可更好地满足T2DM患者的不同治疗需求。

多项研究证实，对于生活方式干预及≥1种口服降糖药（OAD）治疗3个月HbA_1c不达标的T2DM患者，起始德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗，显著改善了血糖控制，HbA_1c由基线时的7.9%~8.4%降至6.1%~6.5% ^[10-15]。与起始基础胰岛素相比，起始德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗不仅血糖改善更显著（图3），且低血糖发生风险更低，并兼具体重获益^[10，14-15]。与起始GLP-1RA相比，起始德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗也能更显著地改善血糖^[10，15]（图3），且胃肠道不良反应更少^[10]。

图3  起始德谷胰岛素利拉鲁肽注射液较起始基础胰岛素或GLP-1RA治疗血糖改善更显著

图4  转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液较转换为德谷胰岛素或甘精胰岛素增加剂量血糖改善更显著

除此以外，在今年发表的一项回顾性研究直接比较了基础胰岛素控制不佳的T2DM患者转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液与另一款基础胰岛素与GLP-1RA联合制剂治疗6个月的结局，数据证实德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的HbA1c<7%达标率显著更高，体重降幅显著更大^[21]。对于OAD或基础胰岛素治疗HbA_1c不达标的T2DM患者，起始或转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液较甘精胰岛素U100治疗可显著改善24小时内葡萄糖在目标范围内的时间（TIR）^[12,17]，TIR至高达90.1%^[12]，可更好地实现全天平稳控糖。

一项前瞻性研究评估了在未使用过胰岛素的T2DM患者中，接受基础-餐时胰岛素方案短期强化治疗1周后转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液作为后续治疗的有效性和安全性。治疗4个月时的结果显示，患者HbA_1c较基线时显著降低（6.3% vs 12.3%，P<0.0001），胰岛素剂量减小（20.6 U vs 42.4 U），且避免了体重增加（86.2 kg vs 87.6 kg，P=0.299）^[24]。

鉴于T2DM复杂的病理生理，联合应用不同药物多靶向作用于发病机制是合理的治疗策略。胰岛素与GLP-1RA联合可覆盖T2DM病理机制“八重奏”中的七重。基于此，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液作用于GLP-1RA与胰岛素两个受体，两种组分机制互补，带来“增效减副”的综合获益。系列循证表明，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液可在不同治疗方案中为T2DM患者带来临床获益，包括OAD治疗不达标患者的起始注射治疗、基础胰岛素治疗不达标患者的转换治疗，以及胰岛素强化治疗后的后续治疗，在强效且平稳控糖的同时，还具有低血糖风险低、体重获益、减轻给药负担等多重优势，并获得指南认可，为广泛人群带来了安心之选。