IDH1突变是AML的常见基因突变之一，检出率约7%-8%。艾伏尼布（IVO）是一种靶向IDH1突变的小分子抑制剂，被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于携带IDH1突变新诊断（ND）和复发难治性（R/R）AML成人患者的治疗。一项随机临床III期研究（AGILE研究）显示，与安慰剂联合AZA相比，IVO联合AZA治疗不适合强化疗的IDH1突变ND AML可显著提高临床缓解率和改善生存期[完全缓解（CR）+完全缓解伴血液学不完全恢复（CRi）：53% vs 18%，中位OS：29.3 m vs 7.9 m]^8,11。此外，临床前研究表明，IDH抑制剂和VEN通过增加促凋亡激活蛋白在分化白血病原始细胞方面发挥协同作用。因此，研究者设计此项研究，以评估IVO+VEN±AZA联合方案治疗IDH1突变AML患者的疗效和安全性。本次分析报道的是临床Ib期研究结果。

研究人群：采用非随机、开放标签、剂量递增临床研究设计，纳入≥18岁、ECOG评分（PS）0-2、携带IDH1 R132突变的髓系恶性血液肿瘤患者，包括ND AML和R/R AML、高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）、骨髓增殖性肿瘤（MPN）和慢性粒-单核细胞白血病（CMML）。并排除既往使用过VEN和IVO治疗的患者。

给药方案：设4个给药剂量队列，分别为：VEN 400 mg（PO，D1-14）+ IVO 500 mg QD（PO，从第1个周期第15天开始）、VEN 800 mg（PO，D1-14）+ IVO 500 mg QD（PO，从第1个周期第15天开始）、VEN 400 mg（PO，D1-14）+ IVO 500 mg QD（PO，从第1个周期第15天开始）+ AZA 75 mg/m²（IV/SC，D1-7）、VEN 800 mg（PO，D1-14）+ IVO 500 mg QD（PO，从第1个周期第15天开始）+ AZA 75 mg/m²（IV/SC，D1-7）。每周期为连续28天。

研究指标：安全性、耐受性、最大耐受剂量（MTD）、推荐临床II期剂量（RP2D）、复合缓解率[CRc：完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）+CRi+CR]、总缓解率[ORR：CRc+PR（部分缓解）+MLFS（形态学无白血病状态）]等。

2018年3月20日至2021年5月28日，共纳入31例患者，中位年龄67（44-84）岁，ECOG PS 0、1和2的患者比例分别为27%、60%和13%。包括MDS/MPN患者9例、ND AML患者14例和R/R AML 8例。按照2022年欧洲白血病网（ELN）标准，AML患者的风险分层为：低危36%（8例）、中危14%（3例）和高危50%（11例）。

接受IVO+VEN和IVO+VEN+AZA治疗的患者，达最佳缓解的中位时间分别为55天（约2个周期）和37天（约1个周期）。接受治疗的总体患者ORR率为94%，CRc率为87%；获得CRc的可评估MRD的患者中MFC-MRD阴性率为63%；39%患者桥接移植。中位随访24个月，中位缓解持续时间（DOR）为34.6个月，中位无事件生存期（EFS）和中位OS分别为36个月和42个月。

14例ND AML患者的CRc率为93%（原发性AML和继发性AML分别为100%和80%），ORR率为100%（图1），≥5个治疗周期的应答者IDH1突变清除率为71%；中位随访24个月，中位EFS为36个月，中位OS未达到，12个月和24个月OS率分别为79%和67%（图2）。

8例R/R AML患者的CRc率为63%，ORR率为75%（图1），≥5个治疗周期的应答者IDH1突变清除率为50%；中位随访24个月，中位EFS为6个月，中位OS为9个月（图2）。

图1 不同疾病患者的临床缓解情况

图2 不同疾病患者的总体生存情况

患者整体治疗耐受性良好：研究期间61%（19例）患者因血液学不良事件（AE）发生剂量调整；91%的非血液学AE为1-2级，发热性中性粒细胞减少症和肺部感染是最常见的感染事件（3-5级AE的发生率分别为29%和19%）（表1）；无患者停用IVO；治疗MTD未达到；RP2D为IVO+VEN 400 mg+AZA。

表1 发生率≥5%的3-5级非血液学AE汇总表

IVO+VEN+AZA联合方案治疗IDH1突变髓系恶性肿瘤是安全有效的，有助于克服靶向药物单药治疗潜在的耐药性问题，且可获得较高的MRD阴性率，为患者提供有效的疾病缓解和生存获益。

IDH1/2突变在AML中的检出率高达20%。据报道，VEN联合IDH抑制剂和去甲基化药物（HMA）对于此类患者是一种有效的治疗方案。其中，IDH1抑制剂IVO+VEN±AZA方案治疗IDH1突变AML患者的CRc率近90%⁹。为进一步探索IDH突变AML患者的有效治疗方案，研究人员选择ASTX727（由地西他滨和cedazuridine组成的新型口服制剂）+VEN+IDH1抑制剂IVO或IDH2抑制剂ENA三药联合方案治疗IDH突变AML患者，以探究此方案的疗效和安全性。

研究人群：≥18岁不适合强化疗的IDH突变ND AML和R/R AML患者。包括既往使用过VEN、HMA和IDH抑制剂的R/R AML患者。

给药方案：IDH1突变组：ASTX727（PO，D1-5）+ VEN（PO，D1-14）+ IVO 500 mg QD（PO，从第1个周期第8天开始）；IDH2突变组：ASTX727（PO，D1-5）+ VEN（PO，D1-14）+ ENA 100 mg QD（PO，从第1个周期第8天开始）。每周期为连续28天。

研究指标：ASTX727+VEN+IVO或ENA方案的安全性、RP2D和CRc（CRh+CRi+CR）等。

该研究结果报道时共纳入57例患者，其中ND AML患者27例（IDH1突变组为11例），R/R AML患者30例（IDH1突变组为11例）。中位年龄72岁（41-86）。82%（47/57）患者因携带剪接体基因突变，归为ELN预后不良组。

临床Ib研究确定的RP2D分别为：IDH1突变组，ASTX727（PO，D1-5）+ VEN 600 mg（PO，D1-14）+ IVO 500 mg QD（PO，从第1个周期第8天开始）；IDH2突变组，ASTX727（PO，D1-5）+ VEN 400 mg（PO， D1-14）+ ENA 100 mg QD（PO，从第1个周期第8天开始）。

在ND AML患者中，总人群、IDH1突变组和IDH2突变组的CRc率分别为96.2%、100%和93.7%（图3），MFC-MRD阴性率分别为85%、81.8%和81.3%，IDH1突变组和IDH2突变组的中位DOR和中位OS均未达到（中位随访时间为11个月，图5）。

在R/R AML患者中，总人群、IDH1突变组和IDH2突变组的CRc率分别为56.6%、54.5%和57.9%（图4），MFC-MRD阴性率分别为70.5%、54.5%和31.6%，IDH1突变组和IDH2突变组患者的中位DOR分别为13.8个月和16.1个月，中位OS分别为17.7个月和10.4个月（中位随访时间为14.6个月）。

图3 ND AML患者的CRc

图4 R/R AML患者的CRc

图5 ND AML患者的总生存期

该三药联合方案的不良事件整体可控可管理，ND AML和R/R AML治疗早期死亡率较低（表2）。

表2 不良事件的发生情况和死亡率（n=57）

ASTX727+VEN+IVO或ENA三药联合方案与IDH突变AML患者良好的预后相关：ND AML总人群CRc率为96.2%（IDH1突变组为100%），中位OS未达到（IDH1突变组中位OS亦未达到）；R/R AML总人群CRc率为56.6%，其中IDH1突变组CRc率为54.5%，中位OS为17.7个月。且该联合方案具有符合预期和可接受的安全性。

IDH突变是AML常见的基因突变之一。既往研究显示，HMA联合VEN方案对于不适合强化疗的IDH突变AML可以提供一定的疾病缓解和生存改善。随着针对IDH突变的特异性靶向药物的问世，IDH抑制剂联合VEN和HMA的三药联合新型疗法为IDH突变AML的治疗提供了新选择。本文中的两项临床研究结果表明，此三药联合新型疗法可以为IDH突变AML患者带来快速、深度、持久的疾病缓解和生存获益，且整体安全性可控可管理，给药方便，具有潜在的应用前景。

期待未来科研工作者可以持续探索新型治疗组合，争取获得更多突破性进展，为更多的AML患者带来生命的曙光。

江浩 教授

• 北京大学人民医院血液研究所病区主任

• 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤专业学组委员

• 中国医疗保健国际交流促进会血液学分会常务委员

• 中国老年医学会血液学分会常务委员

• 中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员

• 主持科技部重点研发计划项目、首都特色专项基金等国家、省部级项目，以第一作者或者通讯作者等发表中英文论著50余篇

参考文献：

审批号：M-TIBSO-CN-202408-00008