北京大学肝病研究所  北京大学人民医院肝病科   黄睿 马慧 饶慧瑛

病例介绍

患者男性，46岁，主因“发现肝功能异常7个月，两系减少1个月”于2017年11月2日收住我科。

现病史

患者7个月前查生化示肝功能异常（具体不详），当地医院给予中成药（具体不详）保肝降酶治疗2个月。1个月前进食油腻食物后出现右上腹阵发性绞痛、每次持续数小时后自行缓解；伴后背中部疼痛，伴发热、体温最高 39 ℃；伴乏力、纳差，无皮肤黄染、瘙痒。

就诊于当地医院查血常规示白细胞（WBC）1.79×109/L、中性粒细胞百分比（NE%）78.3%、血红蛋白（Hb）136 g/L、血小板（PLT）103×109/L。生化示丙氨酸氨基转移酶（ALT）140 U/L、天冬氨酸氨基转移酶（AST）103 U/L、碱性磷酸酶（ALP）217 U/L、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）427 U/L、白蛋白（ALB）36.8 g/L、总胆红素（TBIL）16.9  μmol/L、直接胆红素（DBIL）6.4 μmol/L、肌酐（Scr）55.7 μmol/L。凝血示纤维蛋白原（FIB）5.29 g/L，其余正常。血尿淀粉酶阴性；C反应蛋白（CRP）21.16 mg/L、降钙素原（PCT）阴性。HBsAg、丙肝抗体（抗-HCV）阴性。骨髓形态学：骨髓增生低下，中晚幼粒比例增高。给予头孢他啶输注8天后症状好转、未再发热。

2周前患者就诊于我院查血常规示WBC 1.20×109/L、NE% 72.4%、Hb 145 g/L、PLT 83×109/L；生化示ALT 698 U/L，AST 1664 U/L，GGT 550 U/L，ALP 322 U/L，乳酸脱氢酶（LDH） 1094 U/L，ALB  29.7 g/L，Scr 58 μmol/L，TBIL 31.1 μmol/L，DBIL 20.2 μmol/L。红细胞沉降率（ESR）、CRP均正常。血、尿M蛋白阴性；腹部超声示胰腺实质回声欠均，胆囊充盈欠佳、胆囊结石，予多烯磷脂酰胆碱、复方甘草酸苷、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等治疗。患者10天前开始出现皮肤黄染且逐渐加重，伴全身瘙痒、大便颜色变浅、小便颜色加深。1周前患者开始间断咳嗽、咳黄痰，于我院急诊接受哌拉西林舒巴坦钠静脉点滴3天后转为白痰至今。

1天前复查血常规示WBC 0.9×109/L、NE% 72.2%、Hb 111 g/L、PLT 82×109/L。生化示ALT 286 U/L、AST 1155 U/L、ALP 1080 U/L、GGT 2128 U/L、ALB 22.3 g/L、TBIL 262.9 μmol/L、DBIL 228.4   μmol/L、Scr 42  μmol/L。现患者为进一步诊治收住我科。病程中，患者无光过敏、脱发、雷诺现象，无口干、眼干、牙齿片状脱落，无关节肿痛。患者近期睡眠一般，精神差，纳差，大小便如前所述，体重约下降3 kg。

既往史、个人史、家族史

高血压病7年，规律服药，血压控制可。高脂血症7年，未规律诊治。颈椎退行性病变2年，疼痛发作时间断服用骨增消胶囊止痛。发现胆囊结石2年。5个月前摔伤右肩、保守治疗后康复。无血制品输注史，无过敏史。从事煤炭货车司机工作10余年，间断从加油站购买并吸食“安钠咖”（新型毒品，成分为苯甲酸钠咖啡因）3年。吸烟20余年（约40支/天），饮酒20余年，折合酒精量80 g/d，已戒酒2年。

入院时体格检查

体温37.0 ℃，脉搏94次/分，呼吸16次/分， 血压108/70 mmHg。

全身皮肤黄染，巩膜黄染，无肝掌，无蜘蛛痣。全身浅表淋巴结无肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿　　音。心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。

腹平坦、全腹无压痛、反跳痛、肌紧张，肝脏肋下及剑突下未触及，脾脏肋下未触及，肝区叩痛（+），肠鸣音正常。双下肢无可凹性水肿。

辅助检查

血常规：WBC 0.79×109/L↓，淋巴细胞（LYM）0.24×109/L↓，NE 0.52×109/L↓，Hb 121 g/L，PLT 87×109/L↓，网织红细胞百分比（RET%） 0.63%。

尿常规：正常。

便常规：正常，潜血阴性。

生化检查：ALT 312 U/L↑，AST 1362U/L↑， GGT 2130 U/L↑，ALP 1306 U/L↑，LDH 725 U/L↑，肌酸激酶（CK） 309 U/L↑，总蛋白（TP） 44.6 g/L↓，ALB  22.6 g/L↓，TBIL 314.4 μmol/L↑，DBIL 2312 μmol/L↑，Scr 36 μmol/L↓，尿素氮（BUN） 2.15 mmol/L↓，总胆固醇（TC）10.88 mmol/L↑，甘油三酯（TG） 5.07 mmol/L↑，高密度脂蛋白（HDL） 0.82 mmol/L↓，低密度脂蛋白（LDL）6.53 mmol/L↑。

凝血分析（DIC）全项：凝血酶原活动度（PTA）111%，FIB 184 mg/dl↓，活化部分凝血活酶时间（APTT）48.9 s↑，纤维蛋白原降解产物（FDP）5.5 μg/ml↑，D-二聚体（D-Dimer）425 ng/mL↑。

肿瘤常规：癌胚抗原（CEA）8.35 ng/ml↑，甲胎蛋白（AFP）72.78 ng/ml↑，神经元特异烯醇化酶（NSE）43.29 ng/ml↑，CA19-9＞1000.00 U/ml↑。

甲功：游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）2.33 pmol/L↓，三碘甲腺原氨酸（T3）59.66 ng/dl↓，其余正常。

铜蓝蛋白25.6 mg/dl；C反应蛋白2.81 mg/L；PCT 0.470 ng/ml；乙肝5项均阴性；ESR 10 mm/h。

免疫球蛋白及补体：补体C3 0.182 g/L，C4 0.026 g/L，IgG、IgA、IgM均正常。抗体过筛：抗核抗体1︰160，核仁型+斑点型半定量；抗平滑肌抗体（SMA）阴性。

胸部X线：胸部未见活动性病变。

腹部B超：弥漫性肝损害，胆囊结石，脾大。

入院分析

患者中年男性，慢性病程，肝功能异常时间较长，近期出现发热、腹痛、两系减少伴肝功能进行性恶化，血液系统损害以WBC及PLT减少为主要特点。与临床常见病因所致的肝损害不同，该患者AST显著高于ALT且伴LDH显著升高，同时GGT、ALP升高明显，黄疸进行性升高，以DBIL升高为主，凝血功能尚可。此外，从患者降低的ALB、Scr、BUN来看，由于病情较重，患者消耗状态较为严重；但是恰恰与之矛盾的是患者TG及TC水平显著升高。虽然患者既往有高脂血症病史，但这是否能够解释上述异常表现还存在疑问。对该患者需与如下可能病因相鉴别。

 噬血细胞综合征（HPS）  患者中年男性，慢性病程，急性加重，病程中有过发热，肝功能损害逐渐加重,同时合并高甘油三酯血症，血常规示粒系及血小板降低明显，故目前虽不足以诊断HPS，但须警惕本病可能。虽然入院前骨髓形态学无相关提示，入院后计划立即完善骨髓相关检查。

自身免疫性疾病  患者抗体初筛提示ANA 1︰160，这在男性中并不常见，尤其患者目前存在血液系统、肝脏等多脏器受累，须警惕系统性自身免疫性疾病可能，甚至在此基础上诱发HPS。计划进一步完善抗体相关检查。

血液系统疾病  患者发热、粒系及血小板减少，须警惕血液系统疾病例如血液系统恶性肿瘤，尤其是可能累及肝脏的疾病，例如淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等。但患者入院前骨髓检查未提示上述疾病，入院后计划复查骨髓全套及血尿M蛋白等进一步排除。

药物及毒物  患者存在长期吸食新型毒品病史，虽目前未有文献报道此类毒品引起血液系统、肝脏损害，但仍须警惕，计划对患者血尿样本进行药物毒物检测。

感染性疾病  患者既往有明确的胆石症病史，近期发热、腹痛同时发生，查体提示肝区扣痛阳性，因此须警惕胆囊炎、胆管炎继发肝损害可能，但上述疾病无法解释患者的血液系统受累，计划进一步完善影像学检查。

院内观察

血液相关检查

抗人球广谱：2+。

贫血检测：铁（Fe）29.75 μmol/L，总铁结合力（TIBC）31.94 μmol/L↓，未饱和铁结合力（UIBC）2.19 μmol/L↓。贫血组合：血清铁蛋白（Ferr）10454.0 ng/ml↑，维生素B12 （VitB12）1221.0 pg/ml↑。血、尿M蛋白均阴性。

骨穿形态学：骨髓增生活跃，中晚幼粒比例偏高，偶见嗜血现象（图）。骨髓活检报告：造血组织增生低下。白血病免疫分型单抗：红细胞和髓细胞均未见明显阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）证据。

染色体分析：46，XY[20]。白血病基因组合未见异常。

免疫相关检查

狼疮抗凝血因子试验：0.90。β2-糖蛋白Ⅰ测定7.53 RU/ml。

双链DNA（ds-DNA）85.2 IU/ml↑。

自身抗体谱：抗核抗体（ANA）1︰160，抗史密斯（Sm）抗体、抗核糖核蛋白（RNP）抗体、抗干燥综合征抗原A（SSA）抗体、抗干燥综合征抗原B（SSB）抗体、Ro-52、M2型抗线粒体抗体（AMA-M2）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）等均阴性。

抗α-胞衬蛋白抗体阴性；抗核糖体抗体阴性；抗核小体抗体阴性。

肌炎抗体谱：Ku（+），PL-7 （+++），Ro-52 （+）。

自身免疫性肝病抗体四项：均阴性。

感染相关检查

抗巨细胞病毒IgM抗体11.60 U/ml。

抗EB病毒衣壳抗原IgM抗体31.1 U/ml。

巨细胞病毒脱氧核糖核酸＜1E+03copies/ml。

EB病毒脱氧核糖核酸＜5E+02copies/ml。

T细胞斑点试验（T-spot）阴性。

药物及毒物

血、尿毒物检测阴性。

影像学检查

胸腹部盆腔增强CT：双肺细支气管炎，右肺多发斑片模糊影，考虑感染可能性大；左上肺纵隔旁斑片影，陈旧病变可能；纵隔及双侧腋窝可见多发小淋巴结；左肺下叶外基底段结节影，良性病变可能性大；双肺多发微小结节，性质待定；肺气肿、肺大泡；双肺局限性肺组织膨胀不全；左侧胸膜稍增厚；双侧胸腔少量积液。

胆囊壁水肿；腹腔内少许渗出性改变；盆腔少量积液；脾脏稍大；肝囊肿可能；左肾囊肿（BosniakⅠ级）。

院内分析及处理

因注意到患者特殊的肝损害特点及伴有显著的高脂血症，入院后即刻对患者复查了骨髓相关检查，并联系骨髓形态室，迅速发现了患者骨髓中的噬血现象，因此患者满足噬血细胞综合征（HPS）的诊断标准：发热、脾大、两系减少、高甘油三酯、低纤维蛋白原、高铁蛋白血症、骨髓中存在噬血现象。患者目前HPS诊断明确，考虑到此病病程之凶险、进展之快，我们在患者入院24小时内即给予甲泼尼龙120 mg/12h、丙种球蛋白20 g，qd治疗。

考虑到患者胆囊炎、肺炎的背景，给予美罗培南、奥硝唑抗感染，同时给予患者保肝降酶、抑酸、补钙等治疗。同时采血送检自然杀伤（NK）细胞活性测定及可溶性CD25以进一步确定HPS的诊断。

患者中年男性，无相关家族史，故首先考虑继发性HPS可能。进一步分析可能的病因：患者EB病毒阴性、骨髓相关检查未见血液系统恶性肿瘤证据、毒物检测阴性，因此已基本排除感染、血液系统疾病及毒物引起HPS的可能性。

患者虽没有典型自身免疫性疾病的临床表现，但追问病史，患者近3月面部和上臂出现皮疹，进一步查体可见上臂陈旧皮疹，近侧指间（PIP）伸侧可疑Gottron征，患者ANA、抗ds-DNA阳性，考虑系统性红斑狼疮诊断成立，皮肌炎不除外，不除外胆道感染在系统性红斑狼疮基础上诱发HPS的可能。

治疗和转归

进一步检查结果回报：NK细胞活性（%）15.81%（≥15.11%），可溶性CD25 147771 pg/ml（<6400），考虑HPS诊断无误，患者经激素、丙种球蛋白治疗后体温渐恢复正常、血象及肝功能显著改善。

治疗方案如下：丙种球蛋白20 g，qd（5天）、甲泼尼龙120 mg/12 h（3天）→80 mg/12 h（2天）→40 mg/12 h（7天）→40 mg qd（22天）。治疗10天后（2017年11月13日）复查血常规：白细胞（WBC） 3.9×109/L，中性粒细胞（NE）1.0×109/L，血红蛋白（Hb）92 g/L，血小板（PLT）205×109/L，网织红细胞百分比（RET%）3.61%；肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）117 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）98 U/L，γ-谷氨酰转肽酶（GGT） 3450 U/L，碱性磷酸酶（ALP）803 U/L，乳酸脱氢酶（LDH）295 U/L，总蛋白（TP）51.8 g/L，白蛋白（ALB）24.7 g/L，总胆红素（TBIL）91.3 μmol/L，直接胆红素（DBIL）77.2 μmol/L。

患者肝功大部分指标均呈恢复趋势，但GGT持续升高，同时CA19-9大于检测上限，须警惕胆道系统其它疾病如胆管系统恶性病变、IgG4相关疾病等可能，遂完善IgG亚群检测、磁共振胰胆管成像（MRCP）、正电子发射断层扫描-电子计算机断层扫描（PET-CT）等检查，上述检查仅MRCP提示存在胆囊结石、胆囊炎，其余未见异常。

HPS治疗方面：先后给予依托泊苷100 mg（2017年11月14日）、150 mg（2017年11月24日）治疗2次。患者治疗过程并发巨细胞病毒（CMV）血症，加用更昔洛韦300 mg/12h抗病毒治疗10天后，CMV-DNA连续2次阴性后由静脉改为口服更昔洛韦1000 mg tid。

治疗1个月后（2017年12月4日）复查血常规：WBC 3.1×109/L，NE 1.9×109/L，Hb 120 g/L，PLT 276×109/L。肝功能：ALT 29 U/L，AST 20 U/L， GGT 277 U/L，ALP 144 U/L，LDH 184 U/L，TP 66.2 g/L，ALB 38.7 g/L，TBIL 34.8 μmol/L，DBIL 25.2 μmol/L，总胆固醇（TC）6.29 mmol/L，甘油三酯（TG）2.40 mmol/L，高密度脂蛋白（HDL）1.56 mmol/L，低密度脂蛋白（LDL）4.1 mmol/L；血清铁蛋白（Ferr）1170 ng/ml。

遂改治疗为醋酸泼尼松50 mg，qd联合环孢素25 mg，bid继续治疗系统性红斑狼疮，更昔洛韦1000 mg，tid继续巩固抗CMV治疗。患者出院后激素逐渐减量，至2018年2月22日：醋酸泼尼松25 mg、qd，环孢素75 mg、bid口服治疗，每2周复查血常规、肝功能均基本正常，门诊规律随诊。

本例患者诊疗体会

表 噬血细胞综合征（HPS）诊断标准（符合HPS的分子诊断或满足以下8条中的5条诊断标准即可建立HPS诊断）

HPS又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是一种免疫介导的危及生命的疾病。该病可影响各年龄段，不仅发生于先天性遗传易感性免疫缺陷患者，也越来越多地发生于自身免疫性疾病、持续性感染、恶性肿瘤或免疫抑制患者。因临床表现复杂多样、涉及多学科交叉，此类患者可就诊于各个科室，从而增加了早期诊断难度。但由于该病凶险，诊断和有效治疗的延误将会对预后产生不可挽回的影响。因此熟悉该病临床表现、掌握该病诊断线索十分重要。

由于触发因素不同，该病被分为“原发性”和“继发性”两大类。非儿科科室中较为常见的为继发性HPS，是由感染、肿瘤、风湿性疾病等多种病因启动免疫系统活化机制所引起的一种反应性疾病。在风湿性疾病中全身性青少年特发性关节炎、系统性红斑狼疮和成人Still病是最常见的病因。目前公认的诊断标准由国际组织细胞协会于2004年修订（表）。表中的8条标准中，必须符合其中5条才能诊断 HPS，但对于分子诊断符合 HPS的患者可不必满足以上 5条。

治疗方面，目前广泛应用的标准治疗方案为HLH-1994和HLH-2004方案，分为诱导缓解治疗和病因治疗。需要指出的是，部分风湿免疫病相关HLH和轻型HLH患者可在单纯应用糖皮质激素冲击治疗后获益，因此对该患者仅应用两次依托泊苷。

本例患者因胆囊炎诱发不典型狼疮从而导致HPS，为男性患者、缺乏典型狼疮的症状体征，这些均增加了诊断的难度。好在患者营养不良状态与其显著的高脂血症之间的矛盾在第一时间得到了临床医生的注意，不能用其他疾病完全解释的发热、两系减少、肝损伤、高铁蛋白和低纤原等陆续回报的异常化验指标使医生想到了HPS的可能。虽然门诊的骨髓形态学未报告异常，但医生还是在入院后第一时间复查了骨穿并提醒实验室对噬血现象给予关注，幸而发现了“偶见”的噬血细胞——这对第一时间确定诊断十分关键，毕竟鉴于HPS高昂的治疗费用和大剂量激素和免疫抑制剂带来的相关风险，在未完全确诊前开始治疗将使医患双方都面临较大临床和经济负担。因此，对于任何内科医生而言，熟悉和掌握该病的诊断标准和诊断线索是十分重要的。

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