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在缺血性卒中的病理生理改变中，白质对缺血极为敏感，损伤程度通常比灰质更严重。腔隙性卒中约占所有卒中的四分之一，常见于合并高血压、糖尿病的老年患者，其梗死灶多位于内囊或深部白质。研究表明，缺血性白质损伤（white matter injury, WMI）的范围和位置决定了卒中患者运动、感觉和认知功能受损的严重程度^[1]，是影响功能预后的重要原因。然而尚无针对WMI的有效治疗方法。许多在临床前阶段颇具前景的药物在卒中预防临床试验中却以失败告终，可能的原因之一是这些药物并未针对白质损伤进行研究。大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion, MCAO）模型是卒中基础研究最常用的动物模型，其缺血性改变主要导致灰质损伤，而胼胝体等主要的白质纤维束相对保留^[2]；另外，白质在啮齿动物大脑中只占10%左右，而在人类大脑中约占50%^[3]，这一解剖学差异可能削弱了临床前研究结果对临床实践的参考价值。

为进一步研究白质损伤的机制，并寻找特异性治疗方法，在本次ISC大会上，来自美国俄勒冈健康与科学大学的Hung Nguyen教授介绍了其团队构建的选择性局灶性缺血性白质损伤（selective focal WM injury, sfWMI）小鼠模型。研究团队使用多模态MRI技术监测白质损伤随时间的动态变化，并深入分析其与行为学和组织学结果的关联。

1. 构建选择性局灶性缺血性白质损伤模型（selective focal WM injury, sfWMI）：对2月龄的C57BL6小鼠进行立体定向注射，向一侧半球的胼胝体注射200nL、浓度130µM的L-NIO溶液（一种高浓度血管收缩剂，用于诱导局灶性缺血）。

2. 使用多模态MRI活体监测WMI进展：在诱导sfWMI后第1、3、10、28天进行T2加权成像、弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）和磁化转移成像（magnetization transfer contrast, MTC）。

3. 行为学结果评估：圆柱体测试用于评估贴壁站立过程中前肢的对称性和使用率，意大利面进食测试用于评估复杂运动的协调性。将诱导sfWMI前一天的行为学测试结果作为基线水平，与缺血损伤后第1、7、21、28天的行为学测试结果进行比较，评估sfWMI对小鼠运动功能的影响。

4. 组织学结果评估：第28天分离胼胝体进行免疫荧光染色，神经丝蛋白（neurofilament, NF）NF-160和NF-200用于标记轴突，髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein, MBP）标记髓鞘，钙结合蛋白Iba-1标记小胶质细胞，胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）标记星形胶质细胞。

研究者共设置了三组小鼠：（1）实验组，在诱导sfWMI后的第1至5天连续注射PBS（磷酸盐缓冲液）；（2）治疗组，在诱导sfWMI后的第1至5天连续注射CX-4945（75mg/kg），这是一种酪蛋白激酶2（CK2）抑制剂，被证明能促进缺血后轴突功能恢复^[4]，研究者假设在缺血性损伤后抑制CK2能对WMI提供保护作用；（3）对照组，即立体定向注射生理盐水的假手术组。

MRI监测结果显示，与假手术组相比，sfWMI组病灶侧第一天即存在明显水肿，并持续至第28天；使用CX-4945治疗后水肿体积显著减小。基于DTI生成的轴突纤维束成像显示，sfWMI组病灶侧在第一天已出现轴突丢失，并且FA值较对侧半球降低，显著低于假手术组。这些结果均提示sfWMI区域存在轴突损伤。此外，与实验组相比，治疗组使用CX-4945后其FA值明显升高，提示轴突损伤程度有所改善。

行为学测试显示，基线时小鼠约80%的时间会均匀地使用双侧前爪触摸圆柱体，但伤后第一天即无法使用左侧前爪（蓝绿色空心箭头）接触内壁，而倾向于使用右侧前爪（粉色实心箭头），表明损伤位于右侧半球的胼胝体，造成左侧运动功能受损。治疗组使用CX-4945后第3天，小鼠的行为缺陷得到了显著改善。

组织学结果显示，与对侧相比，sfWMI实验组病灶侧胼胝体存在轴突和髓鞘损伤，以及小胶质细胞和星形胶质细胞激活。在治疗组中，CX-4945给药保护了胼胝体轴突的完整性，并减轻了胶质细胞活化水平。

该研究构建了一种体内选择性局灶性白质损伤（sfWMI）模型，可对幼年小鼠的胼胝体造成明显破坏，并导致相应的行为缺陷，有望为WMI的基础研究和治疗干预提供更具有临床转化价值的平台。但该模型并未模拟人类白质损伤的异质性，特别是老年或合并其他疾病（如高血压、糖尿病）患者的情况，后续需模拟不同年龄、性别和合并症的影响，以提高模型的临床相关性。此外，CK2抑制剂CX-4945显示出潜在疗效，提示某些神经保护药物可能对治疗白质损伤有效。未来研究应进一步优化模型、探索机制并推动临床转化，为缺血性白质损伤患者提供新的治疗策略。

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