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【2023 AAN-协和特约】Omaveloxolone：FDA批准用于治疗Friedreich共济失调的首个药物

2023-05-17作者：壹生神经学院资讯

作者：北京协和医院谢曼青

Friedreich共济失调(Friedreich ataxia, FRDA)是一种进行性神经系统变性病，可导致躯干和肢体共济失调、糖尿病、心肌肥厚和脊柱侧弯。FRDA由9号染色体FXN基因的双等位内含子GAA异常重复扩增所致。在细胞水平，FRDA可致frataxin蛋白缺乏，这是一种线粒体蛋白，在铁稳态和抗氧化应激过程中发挥重要作用^[1]。

核因子E2相关因子2（Nuclear factor erythroid-derived 2-related factor 2，Nrf2）是一种转录因子，对减轻氧化应激及其潜在的有害影响至关重要。FRDA患者存在Nrf2信号通路功能失调。Nrf2激活因子可通过多种方式提高Nrf2的表达和活性，阻止Nrf2的泛素化和降解，因此Nrf2可能是FRDA的潜在治疗靶点^[1]。

Omaveloxolone(Omav)是一种Nrf2激活剂，其作用是阻止Nrf2泛素化，使Nrf2靶向作用于抗氧化基因，降低炎症细胞因子TNF-α和IL-6的表达。Omav的安全性和有效性在一项名为“MOXIe”的Ⅱ期临床研究中进行了详细评估^[2]。

研究方法：该研究是一项多中心随机、双盲、安慰剂对照研究。入组患者为16-40岁经基因确诊的FRDA患者，基线改良Friedreich共济失调评分（modified Friedreich’s Ataxia Rating Scale,mFARS）在20至80分之间。按照1:1的比例随机分配至安慰剂组或150mg/天的Omav治疗组。主要结局是48周时Omav治疗组与安慰剂组mFARS评分较基线的变化。

研究结果：155名患者被筛选，103名患者被随机分配至Omav治疗组(n=51)和安慰剂组(n=52)，最终40名Omav治疗组患者和42名安慰剂组患者被完整分析。与基线相比，Omav治疗组的mFARS评分变化为(-1.55±0.69)，安慰剂组的mFARS评分变化为(0.85±0.64)，组间评分差异为-2.40±0.96（p=0.014)。Omav治疗组可见转氨酶一过性可逆性升高，无总胆红素升高或其它肝损的表现。头痛、恶心和疲劳在Omav治疗组更常见。

在“MOXIe”试验中，与安慰剂相比，Omav治疗组显著改善了FRDA患者的神经功能，且安全性、耐受性良好。2023年2月28日，Omav获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，成为首个用于治疗16岁以上FRDA的药物。

参考文献：

[1]Zesiewicz T A, Hancock J, Ghanekar S D, et al. Emerging therapies in Friedreich's Ataxia[J]. Expert Rev Neurother, 2020, 20(12): 1215-1228.

[2] Lynch D R, Chin M P, Delatycki M B, et al. Safety and Efficacy ofOmaveloxolone in Friedreich Ataxia (MOXIe Study)[J]. Ann Neurol, 2021, 89(2): 212-225.

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